Frågedatum: 2017-01-24

RELIS database 2017; id.nr. 4689, RELIS Nord-Norge

Lavdose naltrekson og opioid i kombinasjon

Fråga: Spørsmål fra farmasøyt ved sykehusapotek: En pasient står på lavdosert naltrekson (4,5 mg/døgn). På sykehuset vurderes oppstart av opioidanalgetikum (oksykodon). Vil naltrekson påvirke effekten av opioidanalgetikum? Farmasøyten spørsmål viser til lignende RELIS-henvendelse som ble besvart i 2013, men lurer på om det er tilkommet ny informasjon siden da?

Svar: Brukere og tilhengere av lavdose naltrekson (LDN) ved ikke godkjente indikasjoner advarer generelt mot samtidig bruk av opioidholdige legemidler med bakgrunn i at naltrekson er en opioidantagonist (1). Påståtte terapeutisk effekt av LDN ved autoimmune tilstander er antatt å være mediert av virkninger på opioidreseptorer og endogene opioider (2), og det har blitt sett på som plausibelt at samtidig bruk av opioider kan redusere effekten av LDN på reseptornivå. Det er også uttrykt fare for å utløse abstinensreaksjoner.

I en tidligere utredning fant RELIS lite informasjon om hvor klinisk relevant interaksjon mellom opioider og LDN er. Utredningen konkluderte med at det er grunn til å være forsiktig med en slik kombinasjon, da effekten av opioidene vil kunne bli uforutsigbar (3).

Kontraindikasjon og forsiktighetsregler
Preparatomtalen (SPC) for et "normaldose" naltreksonpreparat (4) oppgir bruk sammen med opioidholdig preparat som kontraindikasjon, og at naltrekson ikke skal brukes hos opiatavhengige pasienter med pågående misbruk av opiater, på grunn av fare for abstinens. SPC hevder også at inntak av høye doser opiater samtidig med naltreksonbehandling kan føre til livstruende opiatforgiftning med respirasjons- og sirkulasjonssvikt. Videre vises det til at dersom naltrekson brukes av opiatavhengige pasienter vil abstinenssymptomer komme raskt: de første symptomene kan komme innen 5 minutter, de siste etter 48 timer. Behandling med naltrekson må først startes når opioidet har været seponert i tilstrekkelig lang tid (ca. 5-7 dager for heroin og minst 10 dager for metadon). Pasienter må i følge SPC bli advart mot bruk av opiater (f.eks. opiatholdig hostmedisin, opiatholdige legemidler til symptomatisk behandling av vanlig forkjølelse eller opiatholdige legemidler til behandling av diaré, etc.) når de skal behandles med naltrekson (4).

Det er viktig å presisere at preparatomtalen referert over gjelder naltrekson brukt i tradisjonell dose, det vil si 50 mg per døgn. Selv om det er beskrevet akutt seponeringssyndrom ved bruk av naltrekson hos opioidmisbrukere (5), er det få beskrivelser i litteraturen om alvorlige interaksjoner mellom opioid og naltrekson hos ikke-opioidavhengige. Ved LDN brukes mye lavere naltreksondoser, som regel mellom 0,75 mg og 6 mg. Det vitenskapelige grunnlaget for å fraråde samtidig bruk av naltrekson og opioid er enda svakere enn for normaldose. RELIS har ikke funnet studier som undersøker hvor store naltreksondoser som er nødvendig for å gi klinisk relevant påvirkning av opioider. De terapeutiske effektene av LDN er i seg selv kontroversielle, og RELIS har ikke funnet studier som dokumenterer at opioider blokkerer eventuelle terapeutiske effekter av LDN.

Kan LDN motvirke bivirkninger av opioider?
Resultatene av noen få studier kan til og med tyde på at det kan være heldige effekter av å bruke lavdose naltrekson sammen med opioider. I en studie (6) konkluderte forfatterne med at LDN kan bidra til å redusere bivirkninger av opioider. Hos 14 pasienter med ikke-malign kronisk smerte som fikk morfin intratekalt, og hos 15 kreftpasienter som brukte peroralt morfin ble intensitet av morfininduserte bivirkninger og smertestillende effekter sammenlignet under ordinære betingelser, og etter premedisinering med 1 mg naltrekson en time før morfin ble administrert. Da pasientene hadde tatt naltrekson på forhånd, ble det observert signifikant lavere intensitet av kvalme, oppkast og kløe hos alle pasientene, og i tillegg redusert somnolens hos kreftpasientene uten at det ble observert redusert analgetisk virkning. I tillegg var det en trend til redusert svimmelhet, urinretensjon og redusert appetitt. Dette var riktignok en liten og ikkerandomisert studie.

Analgetisk effekt av opioidantagonister?
Det er utført flere studier som tyder på at opioidantagonister i lave doser kan ha paradoksal analgetisk effekt, eller gi en gunstigere virkning av opioider. I de fleste av studiene hvor naltrekson er brukt, er dosene enda lavere enn i LDN, fra 0,002 mg til 1 mg per døgn. Dette kalles "Ultra low dose naltrexone" eller "Very low dose naltrexone". Hypotesen er at lave doser opioidantagonister "nullstiller" opioidreseptorsystemet, og gjenoppretter normal funksjon. Det er postulert at underliggende mekanismer påvist i dyreforsøk gir forsterket smertestillende effekt på opoidreseptornivå. I tillegg er det indikasjoner på redusert risiko for toleranseutvikling og avhengighet (7). Et flertall av studiene på nalokson, men det er også gjort noen på naltrekson. Naltrekson vil ofte være mer hensiktsmessig på grunn av mulighet for peroral administrasjon og mye lengre halveringstid.

I dyreforsøk på opioidtolerante individer er det vist at naltrekson gav økt morfinrespons ved å oppregulere opioidreseptorene. I disse forsøkene så man interessant nok at ultalave doser av naltrekson gav økt analgesi når opioiddosen ble redusert (8).

Som et resultat av disse studiene, har det blitt utviklet et kombinasjonspreparat med oksykodon og naltrekson i ultralavdose (0,002-0,004 mg/døgn) og oksykodon (Oxytrex). Fase III-studier har vist at preparatet har gitt nesten like god analgetisk effekt, men med mindre fysisk avhengighet enn ved bruk av oksykodon alene. Det har vært sterk kritikk mot disse kliniske studiene, blant annet på grunn av et stort frafall (54%) i tillegg til flere metodologiske svakheter. Produsenten har stoppet utviklingen av dette preparatet (9).

Morfin-naltrekson kombinasjonspreparat
Et kombinasjonspreparat (Embeda) med morfin og naltrekson i forholdet 25:1 har har markedsføringstillatelse i USA. Den laveste styrken inneholder 20 mg morfin og 0,8 mg naltrekson. Naltreksonet befinner seg i en kjerne omgitt av ufordøyelig materiale. Tanken er at dersom preparatet knuses for injisering eller inntak gjennom nesen, vil naltreksonet frigjøres og gi seponeringsreaksjon. Misbruk skal på denne måten forhindres. Det er publisert en rapport om akutt seponeringsreaksjon hos en kvinne som hadde brukt metadon 160 mg i mange år (10). Ved en feil tygget hun en Embedatablett med 30 mg morfin og 1,2 mg naltrekson. Ti til 20 minutter senere fikk hun kvalme, oppkast og verk i kroppen. Hun hadde dilaterte pupiller og rikelig med tarmlyder. I en postmarketingstudie basert på om lag 97000 Embeda-resepter, ble det rapportert om 429 bivirkninger. Bare tre av disse gjaldt seponeringssyndrom (11). RELIS har kommet over brukererfaringer med Embeda på ulike uoffisielle internettfora. Det beskrives seponeringsreaksjoner, og det er ikke beskrivelser av at preparatet brukes på en måte hvor det er fare for absorpsjon av naltreksonet.

I en studie ble 28 personer som injiserte opioider av og til, men ikke var opioidavhengige rekruttert. De fikk tre injeksjoner på ulike tidspunkter med utvaskingsperiode mellom med placebo, morfin 30 mg alene og morfin 30 mg + naltrekson 1,2 mg (tilsvarende 3-24 mg avhengig av biotilgjengelighet). Både morfin alene og kombinasjon morfin/naltrekson gav signifikant mer eufori enn placebo, men utslaget var dobbelt så stort for morfin alene. En observerte også at naltrekson opphevet morfinindusert påvirkning av pupillereaksjon. Det ble ikke observert noen alvorlige bivirkninger av kombinasjonen, og det var færre bivirkninger ved naltrekson og morfin i kombinasjon enn ved morfin alene (12). I en annen studie gav tilsvarende kombinasjon i høyere dose (morfin 120mg + naltrekson 4,8 mg) også signifikant mer eufori og "liking" enn placebo, men likevel signifikant mindre enn morfin alene (13). Det er også vist at kombinasjonen morfin 30 mg + naltrekson 1,2 mg motvirker morfinindusert respirasjonsdepresj (14).

I en liten, eksperimentell studie på friske menn presentert som abstract, ble det vist at tillegg av 0,25, 0,5 eller 1,0 mg naltrekson verken økte eller reduserte effekten av hydrokodon (15).

Naltrekson og nedtrapping av opioider
Naltrekson i svært lave doser har blitt gitt under nedtrapping av opioider blant langtidsbrukere. I en randomisert studie hvor deltakerne fikk metadon i nedtrapping, ble pasientene randomisert til placebo eller naltrekson 0,125 eller 0,250 mg. Forfatterne observerte mildere seponeringssymptomer ved tillegg av naltrekson sammenlignet med placebo, uten at det ble observert negative hendelser som kunne knyttes til naltrekson (16).

OPPUMMERING
Blant tilhengere av LDN er det rådende oppfatning at samtidig bruk av opioidholdige produkter bør unngås. Det vitenskapelige grunnlaget for en slik anbefaling er imidlertid svakt, bortsett fra hos opioidavhengige hvor det er fare for akutt og alvorlig seponeringsreaksjon. For fulldose naltrekson er samtidig bruk av opioider i følge preparatomtalen kontraindisert. De fleste studiene på bruk sammen med opioider er gjort med naltrekson i andre doser enn det som brukes ved LDN, både høyere, som i opprinnelig bruk ved avhengighetstilstander, eller i lavere doser som, ved ultralave dose for å gi bedret analgesi, færre bivirkninger og redusert avhengighetsfare i eksperimentelle studier. Tilgjengelig litteratur tyder på at bruk av naltrekson i området 0,75-6 mg vil gi redusert effekt, men ikke fullstendig blokkert effekt av opioider. Tidligere konklusjon om at effekten av opioider kan bli uforutsigbar ved bruk av LDN gjelder etter vår oppfatning fremdeles. Som regel vil opioideffekten bli lavere.

Vi mener det ikke er grunnlag for å fraråde all bruk av opioider hos opioidnaive pasienter som bruker LDN. Dersom man velger å legge til opioid hos pasient som bruker LDN, bør behandler følge tett opp med tanke på effekt og dosejustering. Hvis pasienten bråseponerer LDN, er det fare for forsterket opioideffekt med påfølgende fare for overdosering.

1. wwwl.ldn.no. Informasjon til leger om LDN behandling. http://www.iscomplete.no/data/f/0/06/28/0_2401_0/InfoLege9.pdf (Oppdatert 22. januar 2014).
2. Brown N, Panksepp J. Low-dose naltrexone for disease prevention and quality of life. Med Hypotheses 2009; 72: 333-7.
3. RELIS database 2013; spm.nr. 3079, RELIS Nord-Norge.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Naltrexone POA Pharma. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. november 2014).
5. Hassanian-Moghaddam H, Afzali S et al. Withdrawal syndrome caused by naltrexone in opioid abusers. Hum Exp Toxicol 2014; 33: 561-567.
6. Raffaeli W, Indovina P. Low-dose naltrexone to prevent intolerable morphine adverse events: A forgotten remedy for a neglected, global clinical need. Pain Med 2015; 16: 1239-42.
7. Leavitt SB. Opioid antagonists in pain management. Amino Acids 2009; 9: 3.
8. Powell KJ, Abul-Husn NS et al. Paradoxical effects of the opioid antagonist naltrexone on morphine analgesia, tolerance, and reward in rats. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 588-96.
9. Bay area new group. Oxytrex fails dependency trial. East Bay Times 2017.http://www.eastbaytimes.com/2005/11/23/oxytrex-fails-dependency-trial/ (Sist oppdatert 17. august 2016).
10. Jand DH, Rohe JC et al. Severe opioid withdrawal due to misuse of new combined morphine and naltrexone product (Embeda). Annal Emerg Med 2010; 55(3): 303-304.
11. Badalamenti VC, Buckley JW et al. Safety of EMBEda (morphine sulfate and naltrexone hydrochloride) extended-release capsules: review of postmarketing adverse events during the first year. Journal of opioid management, 2011, 8.2: 115-125. J Opioid Manag 2012; 8(2): 115-25.
12. Webster LR, Johnson FK et al. Impact of intravenous naltrexone on intravenous morphine-induced high, drug liking, and euphoric effects in experienced, nondependent male opioid users. Drugs R D 2011; 11: 259-75.
13. Setnik B, Sommerville K. et al. Assessment of Pharmacodynamic Effects Following Oral Administration of Crushed Morphine Sulfate and Naltrexone Hydrochloride Extended-Release Capsules Compared with Crushed Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets and Placebo in Nondependent Recreational Opioid Users. Pain Med 2013; 14: 1173–86.
14. Goli V, Webster LR et al. Effects of concurrent intravenous morphine sulfate and naltrexone hydrochloride on end-tidal carbon dioxide. Harm Red J 2012; 9(1): 13.
15. Cantilena LR, Wright IV et al. Effects of low-dose naltrexone on analgesia produced by hydrocodone. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 71.
16. Mannelli P, Gottheil E, et al. Antagonist treatment of opioid withdrawal: translational low dose approach. J Addict Dis 2006; 25: 1-8.