Frågedatum: 2017-02-07

RELIS database 2017; id.nr. 4705, RELIS Nord-Norge

Blodpropp og aripiprazol - hva er risikoen?

Fråga: Henvendelse fra lege: Jeg har en pasient som bruker Abilify (aripiprazol) i opptrappende dose, pasienten er nå oppe på 10 mg. Det står i preparatomtalen "Tilfeller av venøs tromboembolisme er rapportert ved bruk av antipsykotiske legemidler. Alle mulige risikofaktorer for VTE bør utredes før og under behandling, og hensiktsmessige forholdsregler tas." Pasient har ingen kjent trombofilisykdom eller hendelser med blodpropp. Hun er ung og har ingen ervervede risikofaktorer. Men hun har en tante som har Faktor V Leiden mutasjon. Hematolog sier at det er en mild form for trombofili og at risiko for trombose er liten. Spørsmålet blir derfor: hvor stor er risiko for VTE ved bruk av aripiprazol?

Svar: Antipsykotika er assosiert med venøs tromboembolisme (VTE), og risikofaktorer bør derfor utredes før og under behandling (1). Ordlyden i preparatomtalen klargjør imidlertid ikke hvor stor risikoøkningen eventuelt er. Ifølge andre kilder har risikoen for VTE vært rapportert å være høyest de tre første månedene etter oppstart med antipsykotika (2), og dokumentasjonsgrunnlaget er hovedsakelig observasjonsstudier. Sammenlignet med pasienter som ikke bruker antipsykotika, har behandling med førstegenerasjons antipsykotika vært assosiert med en sju ganger økt risiko for VTE hos pasienter under 60 år (3, 4). Atypiske antipsykotika ble i en metaanalyse, basert på syv kasus-kontroll studier, assosiert med dobling i risiko for VTE (4). Til sammenligning er risiko for VTE 5-10 ganger økt ved bruk av kombinasjons p-piller. Årlig bakgrunnsinsidens av venøs trombose er ca. 1 per 1000 personer. Insidensen øker i betydelig grad med økende alder fra ca. 1 per 10 000 ved 20-årsalderen, 2 per 10 000 ved 30-40 årsalderen og til 1 per 200 ved 70 årsalderen (3).

Det er likevel vanskelig å si om det er en reell forskjell i kardiovaskulær risikoprofil for de ulike antipsykotika. Kunnskapssenteret har i en rapport om effekt og sikkerhet av første- og annengenerasjons antipsykotika ved schizofreni hos voksne, angitt at de ikke finner at det er forskjeller i kardiovaskulære bivirkninger mellom gruppene. Dette er basert på seks systematiske studier på førstegenerasjons- versus annengenerasjons antipsykotika, og sammenligninger av annengenerasjons antipsykotika innbyrdes (3). Et oppslagsverk fremmer på generelt grunnlag mosjon og god hydrering som essensielle forholdsregler til pasienter behandlet med antipsykotika (5).

Patomekanisme Patofysiologien for økning i risiko for VTE ved bruk av antipsykotika generelt er multifaktoriell. Ulike patologiske mekanismer har vært foreslått, som blant annet antipsykotikaindusert sedasjon, overvekt, økte nivåer av prolaktin eller økt plateaggregering. Assosiasjonen kan imidlertid også være et uttrykk for andre risikofaktorer tilstede hos pasienter med psykisk sykdom (4).

Aripiprazol - lavere risiko?
Vi har ikke funnet solide data som gir grunnlag for noen sikker rangering av risiko for VTE ved bruk av aripiprazol sammenlignet med andre atypiske antipsykotika. I en studie basert på data fra WHOs bivirkningsdatabase var VTE oftere rapportert for klozapin, olanzapin, sertindol og zuklopentiksol enn for øvrige antipsykotika. I dette datamaterialet gjaldt 4 av 597 bivirkningsrapporter aripiprazol, noe som ikke ga signifikant assosiasjon (3, 6-7). Her er det imidlertid viktig å være klar over at data fra bivirkningsdatabasen ikke kan brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddlet og bivirkningen, eller til å vurdere frekvens av bivirkningen da slike databaser baserer seg på spontanrapportering. Aripiprazol var på tidspunktet for publikasjon relativt nytt på markedet, og dermed vil det også være meldt færre bivirkninger.

Ifølge en produsentsponset studie har aripiprazol gunstigere kardiovaskulær risikoprofil (lipider, glukose og kroppsvekt) enn standard behandling med kvetiapin, olanzapin eller risperidon (3, 8), men hvorvidt dette faktisk resulterer i færre tilfeller av VTE er ikke dokumentert. Basert på overnevnte er likevel aripiprazol ansett for trolig å gi lavere risiko for VTE sammenlignet med andre atypiske antipsykotika.

I Tyskland, Sveits og Østerrike vedlikeholdes en database over alvorlige bivirkninger oppstått hos pasienter behandlet med antipsykotika i sykehus (99 sykehus deltok i perioden 1993 -2011). I en nylig publisert artikkel har forfatterne undersøkt hvilke antipsykotika som er assosiert med høyest risiko for VTE basert på registrerte tilfeller i databasen. Av de atypiske antipsykotika var det for risperidon, klozapin og kvetiapin en statistisk signifikant assosiasjon med utvikling av VTE, mens tilsvarende ikke ble funnet for aripiprazol. Forfatterne konkluderer med behandling med antipsykotika bør ansees å utgjøre en potensiell risikofaktor for VTE - særlig hos pasienter over 65 år. Graden av assosiasjon, mekanismen, doseeffekt og hvorvidt type antipsykotika har betydning ansees fortsatt å være uavklart (9).

KONKLUSJON
Atypiske antipsykotika er assosiert med økning i risiko for VTE, men det er vanskelig å gi en klar rangering innenfor gruppen. Indirekte dokumentasjon peker i retning av at aripiprazol trolig gir lavere risiko for VTE sammenlignet med enkelte andre atypiske antipsykotika, slik som klozapin og olanzapin. For atypiske som gruppe er risikoøkningen for VTE anslått å være doblet, noe som gir en indikasjon for hva risikoøkningen for aripiprazol høyst kan være. På grunn av kortere tid på markedet kan imidlertid assosiasjonen mellom aripiprazol og VTE være mindre undersøkt enn for andre atypiske antipsykotika.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Abilify. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 6. februar 2016).
2. RELIS database 2014; spm.nr. 3735, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
3. RELIS database 2010; spm.nr. 4016, RELIS Øst. (www.relis.no)
4. Tromeur C, Couturaud F. Antipsychotic drugs and venous thromboembolism. Thromb Res 2012; 130 Suppl 1:S29-31.
5. Taylor D, Paton C et al. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry 2015; 12th ed.: 170-1.
6. Hägg S Jönsson AK et al. Risk of venous thromboembolism due to antipsychotic drug therapy. Expert Opin Drug Saf 2009; 8(5): 537-47.
7. Hägg S, Bate A et al. Associations between venous thromboembolism and antipsychotics. A study of the WHO database of adverse drug reactions. Drug Saf 2008;31(8):685-94.
8. Blonde L, Kan HJ et al. Predicted risk of diabetes and coronary heart disease in patients with schizophrenia: aripiprazole versus standard of care. J Clin Psychiatry 2008; 69(5): 741-8. (abstract).
9. Letmaier M, Grohmann R et al. Venous thromboembolism during treatment with antipsychotics - results of a drug surveillance program. World J Biol Psychiatry. 2017: 1-30.