Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


P-piller og angioødem



Fråga: Henvendelse fra lege: En kvinne har brukt p-piller over flere år. Nå angioødem om morgenen i flere uker, hoven rundt øyne og munn. Gir seg utover dagen. Ikke magesmerter. Ikke kjent hereditær årsak. Kan Loette/Oralcon (levonorgestrel/etinyløstradiol) gi allergisk utslag etter lang tids bruk?

Svar: Østrogener og angioødem Preparatomtalen til Loette angir angioødem som en sjelden bivirkning (oppstår hos >1/10 000 til <1/1000 brukere). Videre er det angitt at eksogene østrogener kan indusere eller forverre symptomer på angioødem hos kvinner med arvelig angioødem (1). En annen kilde angir spesifikt at østrogener kun er assosiert med angioødem med hereditær årsak (HAE; heriditary angioedema) (2).

Arvelig, østrogenavhengig angioødem
En arvelig form for angioødem, hereditært angioødem med normal komplement-komponent C1 inhibitor (HAE med normal C1INH eller HAE type III) rammer primært kvinner, og er assosiert med at østrogen kan utløse anfall. Tilstanden er sjelden, og oppstår vanligvis i voksen alder (etter puberteten), i motsetning til andre former for HAE. En undergruppe av HAE med normal C1INH har også mutasjoner i faktor XII (FXII-HAE). Pasienter med HAE med normal C1INH har også vanligvis flere sykdomsfrie intervaller, og mange pasienter kan ha perioder på opptil flere år uten symptomer. Anfallene involverer hyppigere et enkelt område sammenliknet med andre hereditære former, og abdominale symptomer er mindre vanlige. Det antas at mekanismen involverer økt produksjon av bradykinin, som har potente vasoaktive egenskaper (3).

Betydningen av østrogen ved HAE med normal C1INH er svært varierende. Angioødem hos kvinner med denne tilstanden kan oppstå under graviditet eller ved bruk av eksogent østrogen som p-piller eller hormonsubstitusjonsterapi, men enkelte kvinner kan tolerere høye østrogennivåer uten forverring av anfall. Det er uklart hvordan østrogen induserer anfall, men påvirkning av faktorer viktige for syntese og degradering av bradykinin antas å spille en rolle (3).

Østrogener kan også utløse eller forverre angioødem hos kvinner med mangel på- eller dysfunksjon av C1INH (HAE type I og II). Også her er betydningen av hormonelle variasjoner varierende (4). I en studie med 150 postpubertale kvinner med nedsatt C1INH rapporterte 80 % at kombinasjons-p-piller forverret HAE, mens prevensjonsmidler med kun gestagen forbedret sykdommen hos 64 % (5). Forverring i forbindelse med menstruasjon og svangerskap er også sett hos enkelte (4). Rene gestagenbaserte hormonelle prevensjonsmidler er ifølge en kilde godt tolerert blant pasienter med hereditært angioødem (6).

Tid fra oppstart av østrogenholdig prevensjon til sykdomsdebut
Det er fremdeles begrenset med dokumentasjon på østrogenutløst angioødem, men i de fleste beskrevne tilfeller synes angioødemet å ha oppstått relativt kort tid etter oppstart med østrogenholdig prevensjon. Nedenfor gjennomgås noen kasuistikker og kasusserier der østrogenholdig prevensjon har utløst angioødem hos pasienter med antatt HAE med normal C1INH.

En kasusserie beskriver seks pasienter med HAE med normal C1INH mellom 17 og 30 år. Pasientene hadde gjentakende episoder med angioødem i forbindelse med bruk av østrogenholdige prevensjonsmidler eller under graviditet. For en av pasientene er det angitt at anfallene startet 15 dager etter oppstart med østrogenholdig prevensjon, mens anfallene startet 2 måneder etter oppstart hos to av de andre pasientene. En av pasientene fikk episoder med angioødem da hun begynte med p-piller 15 års-alderen, og hyppighet- og alvorlighetsgrad forverret seg i 30-årsalderen da hun skiftet p-pillemerke. En pasient fikk anfall i forbindelse med oppstart av p-piller ved to ulike anledninger. Tidsaspektet rundt angioødemet i forhold til bruk av p-piller hos den sjette pasienten er ikke spesifisert. Fire av de seks kvinnene fikk også anfall med angioødem under svangerskap (7).

En annen kasusserie beskriver tre tilfeller med HAE med normal C1INH. To av pasientene hadde hatt gjentakende episoder med angioødem i henholdsvis 9 og 12 år (like lenge som de hadde brukt p-piller). Den siste pasienten hadde hatt gjentakende episoder med hevelser i ansiktet, samt steder på kroppen de siste to årene. Hun hadde imidlertid brukt p-piller i 10 år. P-pillene ble seponert, og hun fikk ingen flere anfall under oppfølging de neste 21 månedene. Forfatterne anbefaler seponering av østrogenholdig prevensjon hos pasienter med HAE med normal C1INH (8).

En norsk artikkel beskriver en kvinne med utslett og hevelser ved p-pillebruk og graviditet som ble antatt å være østrogenutløst angioødem. Pasienten hadde brukt p-piller kontinuerlig i omtrent to år før hun ble oppmerksom på angioødemene. Symptomene forsvant få uker etter seponering (9).

Fem franske kvinner fikk angioødem etter 6 til 18 måneders p-pillebruk. Kvinnene hadde normale antigennivåer av C1INH, men nedsatt proteinaktivitet. Ved seponering av p-pillene ble C1INH-funksjonen normalisert, og symptomene forsvant i løpet av en periode på tre måneder til fem år (10).

KONKLUSJON
Østrogen kan utløse eller forverre hereditært angioødem med både normal- og lav C1INH-aktivitet. Tilgjengelig dokumentasjon tyder på at østrogenutløst angioødem i de fleste tilfeller har oppstått enten relativt kort tid etter at kvinnen startet med østrogenholdig prevensjon, eller i forbindelse med svangerskap. Et par tilfeller med symptomdebut over ett år etter oppstart østrogenholdig prevensjon er beskrevet. Vi kan imidlertid ikke utelukke publikasjonsbias, med større sannsynlighet for publisering av tilfeller med nær tidsmessig relasjon mellom oppstart med p-piller og debut/forverring av angioødem.

Hvis det påvises arvelig angioødem hos den aktuelle kvinnen kan det etter vår vurdering ikke utelukkes at angioødemet kan være østrogenutløst. P-piller bør i så fall seponeres. Minipiller eller andre hormonelle prevensjonsmidler som kun inneholder gestagen kan da være et alternativ.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Loette. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30 juni 2016).
  2. Zuraw B, Bingham CO. An overview of angioedema: Clinical features, diagnosis, and management. Version 15.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. juli 2015).
  3. Wu E, Frank MM. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Version 9.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 31. mars 2016).
  4. Cicardi M, Zuraw B. Hereditary angioedema: Epidemiology, clinical manifestations, exacerbating factors, and prognosis. Version 22.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. oktober 2016).
  5. Bouillet L, Longhurst H et al. Disease expression in women with hereditary angioedema. Am J Obstet Gynecol 2008; 199(5): 484.e1-4.
  6. Cicardi M, Zuraw B. Hereditary angioedema: General care and long-term prophylaxis. Version 32.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. april 2017).
  7. Serrano C, Guilarte M et al. Oestrogen-dependent hereditary angio-oedema with normal C1 inhibitor: description of six new cases and review of pathogenic mechanisms and treatment. Allergy 2008; 63(6): 735-41.
  8. Miranda AR, Ue AP et al. Hereditary angioedema type III (estrogen-dependent) report of three cases and literature review. An Bras Dermatol 2013; 88(4): 578-84.
  9. Skogøy K, Nielsen EW. En 24 år gammel kvinne med utslett og hevelser under p-pillebruk og graviditet. Tidsskr Nor Legeforen 2006; 126: 2806-7.
  10. Bouillet L, Ponard D et al. Angioedema and oral contraception. Dermatology 2003; 206(2): 106-9.