Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kombinasjon av ACE-hemmer og angiotensin-II antagonist



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Er det anbefalt å bruke ACE-hemmer og angiotensin-II antagonist samtidig? Det gjelder en pasient med essensiell hypertensjon som tidligere brukte amlodipin, men som sluttet med denne på grunn av munntørrhet. Pasienten står nå på kombinasjon av enalapril og kandesartan/hydroklortiazid.

Svar: Hemming av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) med angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere eller angiotensin (AT) II-antagonister er vist å senke blodtrykket, samt redusere risikoen for alvorlig kardiovaskulær sykdom og progresjon av kronisk nyresykdom. ACE-hemmere og ATII-antagonister virker på ulike nivå i RAAS-kaskaden, og gir hver for seg ikke fullstendig hemming av RAAS. Det ble på sluttet av 90-tallet fremsatt en hypotese om at enda sterkere hemming av RAAS med kombinasjonsbehandling med ACE-hemmere og ATII-antagonister vil kunne gi ytterligere kardio- og nyrebeskyttende effekt, og da spesielt sistnevnte. Til tross for manglende dokumentasjon for nytteverdi ble slik kombinasjonsbehandling tatt i klinisk bruk, og har tidligere også vært nevnt i enkelte retningslinjer (1, 2).

Dokumentasjon
Hypotesen om gunstigere effekt ved dobbel RAAS-hemming ble testet i en dyrestudie i 2009. Menard og medarbeidere fant hos hypertensive rotter en synergistisk effekt ved kombinasjon av ACE-hemmere og ATII-antagonister i lave doser sammenlignet med lave dose av de individuelle legemidlene. Forskjellen forsvant imidlertid når dosene av de individuelle legemidlene ble økt. Dette kan dermed tyde på at kombinasjonsbehandling ikke er bedre enn optimalisert dose av enkeltlegemidlene (3).

Det har etter hvert også blitt utført en rekke kliniske studier på slik kombinasjonsbehandling, og flere studier har vist bedring i surrogatendepunkt i form av redusert blodtrykk og mindre proteinuri. Effekten på de harde endepunktene som mortalitet, utvikling av alvorlige kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt, slag og nyresvikt har imidlertid uteblitt (1-6). Noen forfattere poengterer derfor at grad av proteinuri ikke synes å være en egnet markør for nyrefunksjon ved slik kombinasjonsbehandling, da den observerte reduksjonen i proteinuri ikke har vært fulgt av mindre nedgang i glomerulær filtrasjonsrate (GFR) eller redusert forekomst av alvorlig nyresvikt (4).

En metaanalyse publisert i 2013 presenterte data fra til sammen 33 randomiserte kliniske studier med over 68 000 pasienter hvor effekt og sikkerhet ved dobbel hemming av RAAS ble sammenlignet med enkel hemming av RAAS. I 22 av studiene ble det brukt en kombinasjon av ACE-hemmer og ATII-antagonist, i de øvrige en kombinasjon mellom en av disse og aliskiren, som er en direkte reninhemmer. Dobbel RAAS-hemming var ikke assosiert med signifikant bedring av verken total mortalitet eller kardiovaskulær mortalitet. Sammenlignet med monoterapi var dobbel hemming assosiert med 18 % reduksjon i sykehusinnleggelse for hjertesvikt, hovedsakelig hos pasienter som i utgangspunktet hadde hjertesvikt. Forekomsten av bivirkninger var klart forhøyet ved kombinasjonsbehandlingen; 55 % økt risiko for hyperkalemi, 66 % økt risiko for hypotensjon og 41 % økt risiko for nyresvikt. Forfatterne konkluderer med at en ugunstig risiko/nytte-ratio taler mot bruk av slik kombinasjonsbehandling. Det gjelder både kombinasjon av ACE-hemmer og ATII-antagonist, og kombinasjon av en av disse med aliskiren (1).

Flere andre oversiktsartikler viser også til manglede tilleggseffekt ved kombinasjon av ACE-hemmer og ATII-antagonist, samt økt forekomst av bivirkninger, spesielt i form av hyperkalemi, akutt nyreskade og symptomatisk hypotensjon og synkope (1, 3-6). Dette gjelder også spesifikt pasienter med hypertensjon, hvor dobbel RAAS-hemming ikke lenger er anbefalt som rutinebehandling (3). Det varierer litt mellom ulike forfattere hvorvidt de åpner for slik kombinasjonsbehandling ved enkelt tilstander. Mann og medarbeidere konkluderer at med unntak av hjertesvikt er dobbel RAAS-hemming ikke indisert, verken ved ukomplisert essensiell hypertensjon, ved vaskulær sykdom, diabetes eller kronisk nyresykdom (4). Chrysant og medarbeidere angir at dobbel RAAS-hemming bare er indisert ved diabetisk nefropati med proteinuri og ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (3). Marquez og medarbeidere angir at dobbel RAAS-hemming ikke er anbefalt hos pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom, hjertesvikt eller kronisk nyresykdom, men de viser til at nefrologer opprettholder slik kombinasjon hos pasienter med proteinuri (5). Chen og medarbeidere konkluderer med at dobbel RAAS-hemming ikke er anbefalt hos pasienter med økt risiko for kardiovaskulær sykdom eller diabetisk nyresykdom, men angir at slik kombinasjonsbehandling kan vurderes hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (6).

Anbefalinger/retningslinjer
Norsk legemiddelhåndbok angir at kombinasjon av ATII-antagonister og ACE-hemmere gir større risiko for hypotensive bivirkninger, hyperkalemi og redusert nyrefunksjon, og derfor frarådes (7).

Europeiske retningslinjer for behandling av arteriell hypertensjon, sist oppdatert i 2013, fraråder kombinasjon av to RAAS-hemmere (8). En UpToDate artikkel som omhandler bruk av RAAS-hemmere i behandling av hypertensjon fraråder også kombinasjon av ACE-hemmer og AT-II antagonister (9). Det samme gjør flere andre internasjonale retningslinjer for hypertensjonsbehandling (10-12).

Nasjonal faglig retningslinje for diabetes, sist oppdatert i 2016, fraråder kombinasjon av ACE-hemmer med AT-II-antagonist i blodtrykksbehandling ved albuminuri, både hos pasienter med diabetes type 1 og type 2. Dette begrunnes med økt sjanse for betydelig kreatininstigning med fare for akutt nyresvikt (13). Dette er i samsvar med anbefalingen i de europeiske diabetesretningslinjene (14). Den norske retningslinjen angir at kombinasjonsbehandlingen brukes i sjeldne tilfeller av nyrespesialister i behandling av nefrotisk syndrom (13).

Denne problemstillingen har også vært drøftet av europeiske legemiddelmyndigheter som etter gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon i 2014 besluttet at preparatomtalene for alle ACE-hemmere og ATII-antagonister skulle oppdateres med advarsel mot dobbel RAAS-hemming generelt, og med spesifikk advarsel mot bruk hos pasienter med diabetisk nefropati. I forhold til sistnevnte viser de blant annet til en studie med samtidig bruk av ACE-hemmer og ATII-antagonist hos pasienter med diabetisk nefropati, som ble avbrutt før tiden på grunn av økt forekomst av bivirkninger (hyperkalemi og akutt nyreskade) i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling (2, 15). Blant formuleringene som ble innført i preparatomtalene var følgende:

"Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmer, angiotensin-II- reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt.

Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE-hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati."

For ATII-antagonistene valsartan og kandesartan er det angitt at de kan brukes som "tilleggsbehandling til ACE-hemmere hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt til tross for optimal behandling når mineralkortikoidreseptorantagonister ikke tolereres" (16).

KONKLUSJON
Kombinasjon av ACE-hemmer og ATII-antagonist er i all hovedsak ikke vist å gi noen tilleggseffekter fremfor bruk av legemidlene hver for seg, og kombinasjonsbehandlingen gir økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Europeiske legemiddelmyndigheter og flere retningslinjer fraråder derfor generelt slik kombinasjonsbehandling, også hos pasienter med essensiell hypertensjon. Bare unntaksvis hos spesielle pasientgrupper åpnes det for bruk av kombinasjonen. Dersom kombinasjonen vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk.

Referenser:
  1. Makani H, Bangalore S et al. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2013; 346: f360.
  2. European Medicine Agency (EMA). PRAC assessment report for renin-angiotensin system (RAS)-acting agents, EMA/PRAC/294920/2014. (Publisert: 22. mai 2014).
  3. Chrysant SG, Chrysant GS. Dual renin-angiotensin-aldosterone blockade: promises and pitfalls. Curr Hypertens Rep 2015; 17: 511.
  4. Mann JF, Böhm M. Dual renin-angiotensin system blockade and outcome benefits in hypertension: a narrative review. Curr Opin Cardiol 2015; 30(4): 373-7.
  5. Márquez DF, Ruiz-Hurtado G et al. An update of the blockade of the renin angiotensin aldosterone system in clinical practice. Expert Opin Pharmacother 2015; 16(15): 2283-92.
  6. Chen SS, Seliger SL et al. Complete inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system; where do we stand? Curr Opin Nephrol Hypertens 2014; 23(5): 449-55.
  7. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L8.6.2 Angiotensin II-reseptorantagonister. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 25.01.2017).
  8. Manica G¤, Fagard R. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2013; 31(7): 1281-357.
  9. Mann JFE. Renin-angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension. Version 12.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 05.07.2016).
  10. NICE guidelines: Hypertension in adults: diagnosis and management. (Publisert: August 2011).
  11. Leung AA, Nerenberg K et al. Hypertension Canada`s 2016 Canadian Hypertension Education Program Guidelines for Blood Pressure Measuremenet, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention, and Treatment of Hypertension. Can J Cardiol 2016; 32(5): 569-88.
  12. Gabb GM, Mangoni AA et al. National Heart Foundation of Australia: Guideline for the diagnosis and management of hypertension in adults 2016. Med J Aust 2016; 205(2): 85-9.
  13. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. (Sist oppdatert: 20.09.2016).
  14. Ryden L, Grand PJ et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2013; 34: 3035–87.
  15. Läkemedelsverket. PRAC avråder ifrån att kombinera läkemedel som påverkar reninangiotensinsystemet. www.mpa.se (Publiset: 11. april 2014).
  16. http://www.ema.europa.eu/docs/no_NO/document_library/Referrals_document/Renin-angiotensin_system_(RAS)-acting_agents/European_Commission_final_decision/WC500167506.pdf