Frågedatum: 2002-08-26

RELIS database 2002; id.nr. 479, RELIS Nord-Norge

Lavdose p-piller og bivirkninger

Fråga: Jordmødre og helsesøstre skal begynne å forskrive p-piller. Fem preparater er aktuelle: Trionetta®, Trinordiol®, Microgynon®, Follimin® og Loette® . En farmasøyt skal undervise dem om p-piller, og har i den anledning en del spørsmål. Er det forskjeller mellom de ulike p-pillene med tanke på ikke-alvorlige (kvalme, brystspreng og blødninger) og alvorlige bivirkninger (kreft og trombose)? Kan et preparat anbefales over de andre? I tillegg ønsker han å vite om det er noen dokumenterte fordeler med langtidsbruk av Loette® med hensyn på trombose og kreft?

Svar: Trionetta® og Trinordiol® er trifasiske levonorgestrel/etinyløstradiol kombinasjonspiller. Begge preparatene har 6 tabletter som inneholder 50/30 microg, så 5 tabletter 75/40 microg, og til slutt 10 tabletter 125/30 microg. Microgynon®, Follimin® (150/30 microg/døgn) og Loette® (100/20 microg/døgn) er monofasiske levonorgestrel/etinyløstradiol kombinasjonspiller.

Mange av bivirkninger til p-piller er doseavhengige, og dette ledet til utviklingen av moderne lav-dose preparater (1,2). Preparater som inneholder 35 microg eller mindre østrogen blir referert til som lav-dose eller moderne p-piller (1). Etter denne definisjonen er de aktuelle preparatene definert som lav-dose østrogen.

Alvorlige bivirkninger
Det er ved søk i tilgjengelig litteratur og databaser ikke funnet studier som sammenligner langtidseffektene ved bruk av Trionetta®/Trinordiol®, Microgynon®/Follimin® og Loette®. Forskjellen i dose er så liten at evnetuelle forskjeller i langtidseffekter sannsynligvis blir marginale, og som det derfor vil kreve betydelige resurser å studere. Direkte sammenlignende studier er derfor ikke gjort. Det foreligger et stort antall mindre studier med ulike inklusjonskriterier og endepunkter, men å sammenholde informasjonene i disse ligger utenfor vår rekkevidde. "The Cochrane Collaboration" har publisert en protokoll for et review hvor de skal evaluere forskjeller både i effekt og bivirkninger mellom mono- og trifasiske kombinasjonspiller (3). Dette skal etter planen publiseres i 2003. Det er mulig denne utredningen vil belyse problemstillingen. De kommentarene som blir gjengitt her er derfor generelle betraktninger om denne typen p-piller og bivirkninger.

I en oversiktsartikkel sammenligner forfatteren risk-benefit profilen til trifasiske- med lavdose monofasiske p-piller (2). Forfatteren konkluderer med at risk-benefit profilen til disse formuleringene er lik. Forfatteren har ikke fortatt formelle statistiske analyser av materialet, og det er ikke opplyst hvordan forfatteren har valgt ut artikkelene som er grunnlaget for oversiktsartikkelen.

TROMBOSE
Kombinasjonspiller som inneholder levonorgestrel blir kalt 2. generasjons p-piller. Risikoen for blodpropp er høyest med 3. generasjons p-piller med gestageninnhold av desogestrel eller gestoden. Bruk av alle typer kombinasjons p-piller kan gi blodpropp som en sjelden, men alvorlig bivirkning. Imidlertid er risikoen for blodpropp ved bruk av alle kombinasjons p-piller lavere enn ved graviditet (4).

I en oversiktsartikkel viser forfatterne til at det er en assosiasjonen mellom bruk av p-piller og blodpropp, men at den rapporterte risikoen sannsynligvis er overdrevet (5). Forfatterne peker på at det er observert en doserelatert risiko for tromboemboli, og at moderne p-piller inneholder 50-67% mindre østrogen enn i p-piller undersøkt i studier før 1985. Videre mener de at økningen i relativ risiko for blodpropp hos kvinner som bruker andre p-piller enn 3. generasjon, er mindre enn 3 i forhold til ikke-brukere.

En kasus kontroll studie har undersøkt flere forskjellige formuleringer med lav dose ethinyløstradiol, blant annet synonymer til Trinordiol®/Trionetta® og Follimin®/Microgynon® (6). Materialet ble hentet i UK General Practice Research Database, og omfattet 1,1 millioner kvinner. Når kasus med venetrombose ble sammenlignet med kontroller med samme fødselsår, var OR for venetrombose ikke signifikant forskjellig mellom gruppne. Forfatterne mener derfor at det ikke finnes bevis for hypotesen om at det er forskjell i risiko mellom formuleringer som inneholder mindre enn 50 microg etinyløstradiol. Studien identifiserte økt risiko for venetrombose hos kvinner med høy BMI, som røykte, hadde astma eller dårlig helse. Forfatterne mener at disse faktorene trolig er av større betydning for økt risiko for venetrombose mer enn hvilken kombinasjonspille med lavt østrogeninnhold man velger.

HJERTE-KAR LIDELSER
Østrogen har vært assosiert med forandringer i plasmakonsentrasjonen av lipid og lipoproteiner. Man har tidligere satt dette i sammenheng med lavere insidens av hjerte-kar lidelser relatert til aterosklerose. Det er nå klart at størstedelen av den kardiobeskyttende effekten av østrogen er relatert til en direkte effekt på karveggen. Forfatterne av denne artikkelen mener at studiene som er publisert indikerer at de nåværende dosene i trifasiske kombinasjonspiller har minimal eller ingen effekt på lipid og lipoprotein metabolismen (2). Det er antatt at progesteron kan ha en negativ kardiovaskulær effekt (1,2).

BRYSTKREFT
Det er lav risiko for å få brystkreft for kvinner i fertil alder, og relativ risiko for kvinner som bruker p-piller viser bare en liten økning. Denne lille økningen er ikke påvirket av brukslengde, dose eller type komponent, alder ved førstegangsbruk, eller antall svangerskap. 10 år etter seponering er det ingen forkjell i risiko mellom tidligere brukere og kvinner som aldri har brukt p-piller. Ved en eventuell kreftdiagnose er sykdommen ofte mindre langtkommet enn hos kvinner som aldri har brukt p-piller. Totalt er det ingen signifikant forskjell i kumulativ risiko for brystkreft mellom dem som aldri har brukt, og dem som en eller annen gang brukt p-piller (1).

Langtidsbruk av 20 microg etinyløstradiol og 100 microg levonorgestrel
Det er ved søk i databaser og oppslagsverk ikke funnet studier som har undersøkt eventuelle fordeler ved langtidsbruk av Loette®. Vi har vært i kontakt med produsenten av Loette®, og heller ikke de kjenner til en slik studie.

En studie (n=60) over 13 måneder har undersøkt om 100/20 microg (Loette®) og 150/30 microg (Microgynon®/Follimin®) har ulik påvirkning på hemostasen, lipid- og karbohydrat metabolismen (8). Det var ingen skilnad i hemostatisk profil, men de laveste dosene hadde mindre ugunstig effekt på lipid- og karbohydrat profilen. Reduksjonen av HDL kolesterol var mest uttalt for gruppa som fikk høyest dose, men forskjellen var liten og den interindividuelle variasjonen var stor. Totalkolesterol og triglycerider ble ikke påvirket. Frafallet fra studien var 12 personer, slik at grunnlaget for analysen var 48 personer. Inklusjon av pasienter ble ikke er gjort etter en spesifikk hypotese, og forfatterne har samlet data fra et stort antall surrogat endepunkter. Resultatene fra denne studien må derfor tolkes med varsomhet.

Andre bivirkninger
Hormonmengden i p-piller skal optimalt være lav nok til å hindre bivirkninger, men høy nok til å hindre befruktning. Oppblåsthet, kvalme og brystspreng er vanlige bivirkninger hos p-pille brukere. Blant nye brukere av p-piller kan opp til 50% seponere i løpet av det første året på grunn av bivirkninger (9).

I en studie ble 463 kvinner randomisert og behandlet med ulike formuleringer som inneholdt henholdsvis 20 eller 35 microg etinyløstradiol (9). Forfatterne fant at oppblåsthet, brystspreng og kvalme var 50 % mer vanlig hos kvinner som brukte preparat 35 microg etinyløstradiol sammenlignet med dem som brukte 20 microg. Formuleringene som ble benyttet i studien inneholdt ulike typer progesteroner.

Bruk av lavdose trifasiske formuleringer gir god sykluskontroll, og tilfeller med signifikant økt vekt og blodtrykk er sjeldene (2).

Konklusjon
Det foreliggende datagrunnlaget på alvorlige bivirkninger gir på det nåværende tidspunkt ikke grunnlag for å anbefale ett preparat framfor andre. Det er holdepunkter for at bivirkninger som oppblåsthet, brystspreng og kvalme er assosiert til hormonmengden, og at slike bivirkninger kan bidra til at kvinner slutter å bruke p-piller. I hvilken grad dette skal vektlegges må vurderes i hvert enkelt tilfelle.

1. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 2001; 10th ed.: 1624-7.
2. Marcelle I. Triphasic oral contraceptives: review and comparison og various regimens. Fertil Steril 2002; 77: 1-14.
3. Van Vliet Hubertus AAM et al. Triphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception. (Protocol for Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software.
4. RELIS database 2001; spm.nr. 1718, RELIS Sør.
5. Douketis JD. A reevaluation of the risk for venous thromboembolism with the use of oral contraceptives and hormone replacement therapy. Arch Internal Med 1997; 157: 1522-30.
6. Farmer RD. A comparison of the risk of venous thromboembolic disease in association with different combined oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 580-90.
7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 woman with breast cancer and 100 239 woman without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 347: 1713-27.
8. Endrikat J. An open label, comparative study of the effects of a dose-reduced oral contraceptive containing 20 microg ethinyl estradiol and 100 microg levonorgestrel on hemostatic, lipids, and carbohydrate metabolism variables. Contraception 2002; 65: 215-21.
9. Rosenberg MJ. Efficacy, cycle control, and side effects of low- and lower-dose oral contraceptives: A randomized trial of 20 microg and 35 microg estrogen preparations. Contraception 1999; 60: 321-9.