Frågedatum: 2017-06-16

RELIS database 2017; id.nr. 4827, RELIS Nord-Norge

Angioødem ved bruk av certolizumab og risiko for kryssreaksjon med andre TNF-alfa-hemmere

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: En pasient med revmatisk sykdom har opplevd gjentatte episoder med opphovning av hender og føtter som startet om lag ett år etter oppstart med Cimzia (certolizumab). Disse episodene var ikke relatert til tidspunkt for administrasjon av certolizumab (ikke infusjonsreaksjoner). Antihistamin og glukokortikoid har vært forsøkt uten reduksjon av hevelsene.

Legene mistenkte at det kunne dreie seg om ervervet angioødem, og pasienten er utredet uten at det er funnet noen underliggende årsak til disse hevelsene. Cimzia ble seponert, og noen måneder senere har pasienten betydelig mindre hevelser (omtrent gått helt tilbake). Revmatologen spør om dette er rapportert tidligere ved bruk av certolizumab eller andre TNF-alfa-hemmere, og om eventuell risiko ved bytte av TNF-alfa-hemmer.

Svar: Angioødem
Angioødem er selvbegrensende, lokalisert, og ofte asymmetrisk hevelse i hud og/eller slimhinner, som skyldes forbigående økt endotelpermeabilitet med plasmaekstravasasjon i dype deler av huden eller slimhinnene. Angioødem oppstår ofte i ansiktet, men genitalia, ekstremiteter, luftveier og abdomen kan også være affiserte. Angioødem kan oppstå isolert, sammen med urtikaria eller som et ledd i en anafylaktisk reaksjon (1, 2). Man skiller gjerne mellom histaminergt og ikke-histaminergt angioødem (1).

Ved histaminergt angioødem frigis histamin og andre vasoaktive substanser fra mastceller og basofile granulocytter. Tilstanden kan være IgE-mediert (allergisk), skyldes direkte mastcelledegranulering (for eksempel opioider), eller hemming av cyklooksygenase (NSAIDs). Histaminergt angioødem er ofte assosiert med urtikaria (1, 2).

Ikke-histaminergt angioødem kan utløses av bradykinin og komplement-deriverende mediatorer, og kan blant annet skyldes ACE-hemmere, hereditært angioødem type I-III eller ervervet C1-inhibitor (C1INH)-mangel (1, 2).

TNF-alfa-hemmere og angioødem

Certolizumab
Ifølge preparatomtalen er ødem, inkludert perifert og facialt ødem, en mindre vanlig bivirkning av certolizumab, rapportert hos 0,1-1 % av pasientene. Immunrelatert angioødem angis å være en sjelden bivirkning, rapportert hos 0,01-0,1 % (3). Preparatomtalen gir ikke noe nærmere informasjon om denne type bivirkninger, og vi har generelt funnet svært lite utdypede informasjon om ødem/angioødem ved bruk av certolizumab, heller ingen publiserte kasuistikker.

Certolizumab er en av de nyeste TNF-alfa-hemmerne, og bivirkningsprofilen er mindre avklart enn for de eldre medikamentene. Det er derfor ekstra viktig at klinikere melder fra om mistenkte bivirkninger som oppstår ved bruk av denne. Den norske bivirkningsdatabasen inneholder enkelte meldinger om ødem ved bruk av certolizumab (4*). Disse er kort beskrevet nedenfor.

En pasient fikk opphovning rundt ankler, legger og lår og etter hvert også håndledd og fingre om lag 2 uker etter oppstart med certolizumab. Dette var ledsaget av kløe og et flekkvis utslett. Senere oppsto også urtikarielle plakk og petekkia, samt smertefulle hematom under foten. Pasienten hadde ikke feber eller respirasjonspåvirkning, men hadde betydelig smerte som følge av denne reaksjonen. Det ble gitt smertestillende og glukokortikoid, og certolizumab ble seponert.

En annen pasient fikk fotballstore hevelser i begge lår, samt noe hevelse i ansiktet og indre skjelvinger én dag etter den andre injeksjonen med certolizumab. Hevelsen gikk over i løpet av noen få dager. Certolizumab ble seponert.

I et annet tilfelle fikk en pasient betydelig opphovning av underekstremitetene fra knærne og ned til tærne. Meldingen inneholder for øvrig lite utdypende informasjon om henvendelsesforløp, men det er angitt at certolizumab ble seponert, og at hevelsene var på retur ved rapporteringstidspunktet.

I ytterligere et tilfelle fikk en pasient hevelse i beina under bruk av certolizumab. Også her er det lite informasjon om hendelsesforløpet, men det er angitt at pasienten ved tidligere injeksjoner (antall ikke spesifisert) ikke hadde fått slik reaksjon. Certolizumab ble seponert.

I tillegg foreligger det noen rapporter om angioødem/opphovning i blant annet ansikt/øyelokk som oppsto sammen med utslett og/eller andre mer klassiske hypersensitivitetsreaksjoner og/eller som oppsto kort tid etter injeksjonen.

Øvrige TNF-alfa-hemmere
Ødem/angioødem er nevnt i preparatomtalene for alle de andre TNF-alfa-hemmerne (men unntak av golimumab, men denne er også forholdvis ny og hypersensitivitetsreaksjoner er generelt angitt å ha forekommet) (3). Vi har for øvrig funnet mest omtale av ødem/angioødem ved bruk av adalimumab.

Adalimumab
En artikkel beskriver utvikling av det forfatterne omtaler som angioødem ved bruk av adalimumab hos tre ungdommer med Crohns sykdom. En 17 år gammel jente utviklet non-pitting ødemer i ansikt og underekstremiteter, samt 4,7 kg vektøkning de to første årene etter oppstart med adalimumab. Ødemene forsvant og hun gikk ned 3,4 kg i løpet av 4 måneder etter bytte til certolizumab. En 16 år gammel jente utviklet angioødem i begge hender og føtter tre måneder etter oppstart med adalimumab. Ødemene forsvant i løpet av noen uker etter bytte til certolizumab. En 19 år gammel jente utviklet bilaterale non-pitting ødemer i beina ("pedal edema"), samt en 4,5 kg vektøkning etter å ha brukt adalimumab i om lag 2 år. Hun ble også tilbudt å bytte til certolizumab, men valgte å fortsette med adalimumab. Ødemene vedvarte ved oppfølging de neste 6 månedene. Forfatterne angir at mekanismen bak adalimumabindusert angioødem er ukjent, men at fravær av urtikaria hos disse pasientene tyder på at histaminfrigjøring ikke var involvert. De angir videre at god toleranse på certolizumab hos pasientene som byttet behandling tyder på at bytte av TNF-alfa-hemmer er mulig i slike tilfeller (5).

Vi har også funnet kasuistikker som beskriver angioødem sammen med andre mer klassiske hypersensitivitetsreaksjoner som oppsto kort tid etter injeksjon av adalimumab. Noen av disse omtales kort nedenfor.

En 60 år gammel kvinne med revmatoid artritt utviklet ødem på hender og leppe, erytem i ansikt, en urtikarialignende hudreaksjon på trunkus, samt dyspne og hypotensjon om lag to timer etter den syvende dosen av adalimumab. Reaksjon gikk tilbake etter administrasjon av intravenøs glukokortikoid og antihistamin. Pasienten hadde tidligere fått en straksutløst hypersensitivitetsreaksjon ved bruk av infliksimab (etter den sjette injeksjonen, for øvrig ikke nærmere beskrevet). Forfatterne diskuterer ikke noe nærmere at pasienten både reagerte på infliksimab og adalimumab (6).

En 31 år gammel kvinne med Behcets sykdom utviklet urtikaria og angioødem ved bruk av adalimumab. Få timer etter den tredje injeksjonen utviklet hun kløende, erytematøs opphovning rundt injeksjonsstedet, som bedret seg med topikale steroider. Etter den fjerde injeksjonen utviklet hun flere likestore hovne lesjoner, som gikk tilbake uten behandling. Etter den femte injeksjonen fikk hun urtikarielle lesjoner over hele kroppen, samt opphovning av leppe, tunge og svelg. Dette bedret seg gradvis etter injeksjon av glukokortikoider og antihistaminer. Adalimumab ble seponert, og pasienten har ikke opplevd flere lignende reaksjoner (7).

En 61 år gammel kvinne med Bekhterevs sykdom utviklet injeksjonsstedsreaksjon etter den sjette dosen med adalimumab. Etter en to måneders behandlingspause fikk hun tilsvarende injeksjonsstedsreaksjoner etter de to første injeksjonene, og om lag én time etter den tredje injeksjonen fikk hun kløe på håndflater og fotsåler og angioødem i tunge og lepper. Også etter den fjerde dosen utviklet hun generalisert kløe og angioødem i leppe, samt svimmelhet og synsforstyrrelser om lag 1/2 time etter administrasjonen. Reaksjonen gikk begge gangene tilbake etter intravenøs glukokortikoid og oral antihistamin. Hudprikktest og intradermal test var positive, og forfatterne angir at reaksjonen mest sannsynligvis var immunologisk men muligens ikke IgE-mediert (8).

Etanercept
En 50 år gammel kvinne med revmatoid artritt utviklet periorbital opphovning, ødem i lepper og hender, ansiktserytem, dysfagi og generalisert artralgi fire måneder etter oppstart med etanercept. Tilstanden gikk tilbake etter intravenøs administrasjon av glukokortikoider og antihistamin, og etanercept ble seponert (9).

En 78 år gammel mann med Stills sykdom i voksen alder utviklet periorbitalt angioødem (hovedsakelig høyresidig), slapphet, lavgradig feber samt reaksjon på injeksjonsstedet (erytem, ømhet og subkutan indurasjon) etter den fjerde injeksjonen med etanercept. Reaksjonen gikk forholdvis hurtig tilbake eller intravenøs og oral behandling med antihistaminer, og forfatterne angir at dette kan tyde på at reaksjonen var histaminutløst. De spekulerer i om TNF-alfa-hemmere kan forskyve balansen mellom T-hjelper celle 1 (Th1) og 2 (Th2) over mot mer Th2, med påfølgende dannelse av IgE (10).

Risiko for kryssreaksjon mellom ulike TNF-alfa-hemmere
Vi har ikke funnet kasuistikker på bytte fra certolizumab til andre TNF-alfa-hemmere etter certolizumabindusert angioødem. Risiko for tilsvarende bivirkning (angioødem/perifere ødemer) ved bytte innad i TNF-alfa-gruppen vil trolig være avhengig av mekanismen bak bivirkningen. Hvis bivirkningen kan være knyttet til selve virkningsmekanismen (hemming av TNF-alfa) vil man forvente at dette vil være en gruppeeffekt. Vi har ikke funnet dokumentasjon for dette når det gjelder ødem/angioødem ved bruk av TNF-alfa-hemmere. I referanse 5, hvor adalimumabinduserte angioødem var antatt å ikke være histaminutløst, er det spesifisert at to av pasientene senere tålte certolizumab.

Dersom mekanismen derimot er mer immunologisk betinget vil risiko ved bytte trolig være avhengig av eventuell kryssreaksjon mellom de ulike TNF-alfa-hemmere. Det foreligger generelt svært lite dokumentasjon for kryssensitivitet mellom ulike TNF-alfa-hemmere, og vi har funnet lite spesifikt om kryssensitivitet mellom certolizumab og øvrige TNF-alfa-hemmere. Certolizumab er imidlertid strukturelt ganske forskjellig fra de andre TNF-alfa-hemmerne (er et Fab'-fragment av rekombinant, humanisert antistoff mot TNF-alfa konjugert til polyetylenglykol) (3), noe som taler for liten grad av kryssreaktivitet.

Det foreligger noe erfaring med bytte mellom TNF-alfa-hemmere hos pasienter som har hatt hypersensitivitetslignende reaksjoner. En oversiktsartikkel om hypersensitivitetsreaksjoner ovenfor biologiske legemidler, inkludert TNF-alfa-hemmere, viser for eksempel til enkelte rapporter om toleranse for adalimumab hos pasienter som tidligere hadde utviklet hypersensitivitetsreaksjon på infliksimab. Forfatterne viser ikke til tilsvarende tilfeller på bytte etter hypersensitivitetsreaksjon på de øvrige TNF-alfa-hemmerne (11). Dette stemmer godt overens med det vi finner i litteraturen for øvrig; at erfaringen med bytte synes å være størst ved bytte fra infliksimab og da hovedsakelig til adalimumab.

I en studie med 24 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom som utviklet en akutt hypersensitivitetsreaksjon på infliksimab tolererte 10 av 11 pasienter senere bytte til adalimumab. Forfatterne angir at dette er forenelig med tidligere erfaring ved slikt bytte, og at intoleranse ved bytte bare sporadisk er rapportert i litteraturen. De angir videre at det ikke er dokumentert kryssreaktivitet mellom infliksimab-antistoffer og adalimumab (12).

Det foreligger også andre studier av bytte mellom ulike TNF-alfa-hemmere, også hos pasienter med revmatisk sykdom, hvor en av årsakene til bytte angis å være intoleranse, deriblant hypersensitivitetslignende reaksjon, ovenfor den første TNF-alfa-hemmeren. Hovedfokus for studiene har vært klinisk effekt, men det synes som om de fleste pasientene har tolerert den nye TNF-alfa-hemmeren godt (13-14). Sporadiske tilfeller med utvikling av intoleranse også ovenfor den nye TNF-alfa-hemmeren (6, 14-16) tyder imidlertid at et eventuelt bytte bør følges nøye opp.

I en studie ble det byttet til certolizumab hos pasienter med Crohns sykdom etter mislykket behandling med infliksimab, enten på grunn av manglende respons eller hypersensitivitetslignende reaksjon. Certolizumab ble generelt godt tolerert i denne studien (17). Vi har også funnet enkelte kasuistikker som beskriver god toleranse ved bytte av TNF-alfa-hemmer etter hypersensitivitetsreaksjon (18). Det er for øvrig forholdsvis mange studier på bytte mellom TNF-alfa-hemmere som følge av manglende effekt og/eller bivirkninger, men type bivirkninger er ofte ikke spesifisert.

KONKLUSJON
Ødem/angioødem er kjente bivirkninger av certolizumab og TNF-alfa-hemmere for øvrig. I de fleste tilfellene hvor reaksjonen er nærmere beskrevet synes det å dreie seg om angioødem som har oppstått kort tid etter administrasjonen, og ofte med andre samtidige hypersensitivitetsreaksjoner. Enkelte rapporter om mer "isolerte" angioødem er imidlertid rapportert, også ved bruk av certolizumab. Mekanismen bak angioødem indusert av TNF-alfa-hemmer er uavklart, men tilgjengelig litteratur tyder på at det både kan dreie seg om histaminerg og ikke-histaminerg type.

Risiko for tilsvarende reaksjon ved bytte innad i TNF-alfa-gruppen må anses å være uavklart, men det er så langt ikke dokumentasjon som tilsier at man i denne type tilfeller ikke kan forsøke en annen TNF-alfa-hemmer under nøye oppfølging.


*Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning

1. Rye Rasmussen EH, Bindslev-Jensen C et al. Angioødem - utredning og behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132(21): 2391-5.
2. Zuraw B, Bingham CO. An overview of angioedema: Clinical features, diagnosis, and management. Version 15.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. juli 2015).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cimzia. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30.05.2017).
4. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen (Søk: 20. juni 2017).
5. Adamiak T, Stephens M et al. Angioedema occurring in pediatric patients with Crohn disease treated with adalimumab. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51(2): 223-5.
6. Nikas SN, Voulgari PV et al. Urticaria and angiedema-like skin reactions in a patient treated with adalimumab. Clin Rheumatol 2007; 26(5): 787-8.
7. Sànchez-Cano D, Callejas-Rubio JL et al. Urticaria and angioedema in a patient with Behçet's disease treated with adalimumab. Clin Exp Rheumatol 2006; 24(5 Suppl 42): S128.
8. Benucci M, Manfredi M et al. Spondylarthritis presenting With an allergic immediate systemic reaction to adalimumab in a woman: a case report. J Med Case Rep 2011; 5: 155.
9. Sendur OF, Turan Y et al. Angio-oedema in a patient treated with etanercept for rheumatoid arthritis. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009; 104(6): 488-90.
10. Kato T, Noguchi K et al. Angioedema of the periorbital region that developed during treatment with etanercept in a case of refractory adult-onset Still's disease. Intern Med 2012; 51(19): 2801-4.
11. Corominas M, Gastaminza G et al. Hypersensitivity reactions to biological drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2014; 24(4): 212-25.
12. Fréling E, Peyrin-Biroulet L et al. IgE antibodies and skin tests in immediate hypersensitivity reactions to infliximab in inflammatory bowel disease: impact on infliximab retreatment. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015; 27(10): 1200-8.
13. Spadaro A, Punzi L et al. Switching from infliximab or etanercept to adalimumab in resistant or intolerant patients with spondyloarthritis: a 4-year study. Rheumatology 2010; 49(6): 1107-11.
14. Oussalah A, Babouri A et al. Adalimumab for Crohn`s disease With intoleranse or lost response to infliximab: a 3-year single-centre experience. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(4): 416-23.
15. Marston E, Phillips E et al. Desensitization to adalimumab in an adolescent With delayed hypersensitivity reaction (konferanseabstract). Ann Allergy Asthma Immunol 2015; 115(suppl1): A40.
16. Steenholdt C, Svenson M et al. Acute and delayed hypersensitivity reactions to infliximab and adalimumab in a patient with Crohn`s disease (abstract). J Crohns Colitis 2012; 6(1): 108-11.
17. Sandborn WJ Abreu MT et al. Certolizumab pegol in patients with moderate to severe Crohn`s disease and secondary failure to infliximab. Clin Gastroenteol Hepatol 2010; 8(8): 688-95.
18. Takase K, Ohno S et al. Successful switching to adalimumab in an infliximab-allergic patient with severe Behçet disease-related uveitis. Rheumatol Int 2011; 31(2): 243-5.