Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hyperkalemi og legemidler mot bipolar lidelse



Fråga: Det gjelder en eldre pasient med kjent langvarig bipolar lidelse. Det ble for en tid siden gjort noen medikamentjusteringer: Lithionit (litium) ble økt til 42 mg 1 + 2, Orfiril long (valproat) ble økt fra 600 mg i døgnet til 900 mg i døgnet, og det ble lagt til Vallergan (alimemazin) 20 mg kveld. Seroquel Depot (kvetiapin) ble beholdt uendret 300 mg morgen og 500 mg kveld. En måned etter utskrivelse har kaliumnivået ligget lett høyt - omkring 5,4 mmol/L. Dette har vedvart siste året. Klinisk er pas i fin allmenntilstand - som habituelt. Kan denne hyperkalemien skyldes medikamentbivirkning (serumkonsentrasjon av legemidlene ble nylig sjekket og de ligger fint - litt lavt for valproat og kvetiapin, men ok litium = 0,9)? Han har normal kreatinin på 101, men eGFR er nedsatt (65 ml/min). Dette kan vel også være årsak til hyperkalemi, men ønsker en vurdering i forhold til om man bør justere på medikamentene (som man helst ikke ønsker siden han er veldig stabil psykisk nå).

Svar: Hyperkalemi
Hyperkalemi defineres som serumkalium over 5,0 mmol/L (1). Forhøyet kalium forekommer som oftest hos pasienter med kronisk nyresvikt eller andre tilstander som reduserer nyrenes utskillelse av kalium. Vedvarende hyperkalemi krever nedsatt kaliumutskillelse via urinen (2).

Vi har ikke funnet informasjon om hyperkalemi som bivirkning av litium, valproat, alimemazin eller kvetiapin i preparatomtalene (3), eller i legemiddeloppslagsverket Meylers side effects of drugs (4). Vi har imidlertid ved søk i oppslagsverket Micromedex (5), samt ved søk i PubMed og Embase, funnet én kasuistikk på hyperkalemi ved bruk av litium, og én ved bruk av valproat. Disse gjennomgås kort under.

En 67 år gammel kvinne utviklet hyperkalemi ved behandling med litium mot manisk sykdom. Kvinnen fikk litiumkarbonat 1200 mg/dag i tre uker, før dosen ble redusert til 600 mg/dag i løpet av den fjerde uken. Noen få dager etter ble serumkalium målt å være 5,7 og 6,2 mmol/L, og forandringer på EKG var forenelig med hyperkalemi. Hun ble behandlet med intravenøs glukose, insulin og Kayexalate (natriumpolystyrensulfonat) som fikk kaliumnivået ned. Hun forble stabil inntil ny økning i serumkalium til 5,6 mmol/L 4 uker etter. Litium ble da seponert og serumkalium normaliserte seg uten behandling for hyperkalemi (5).

En 76 år gammel kvinne ble innlagt på sykehus med symptomer på mani, og behandlet med 500 mg valproat daglig. Etter fem dager ble hyperkalemi konstatert med en serumkonsentrasjon av kalium på 6,0 mmol/L, mild hyponatremi, samt forandringer på EKG. Pasienten hadde ikke nedsatt nyrefunksjon. En uke etter seponering av valproat ble EKG og serumkonsentrasjonen av både kalium og natrium normalisert (6).

Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag 7, 2 og 4 rapporter på hyperkalemi som mistenkt bivirkning av henholdsvis litium, valproat og kvetiapin (hyperkalemi som bivirkning av alimemazin er ikke rapportert). I de fleste rapportene hadde pasientene fått flere legemidler som sammen med litium, valproat eller kvetiapin var mistenkt årsak til hyperkalemi. Rapportene inneholder for øvrig begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng med litium, valproat, kvetiapin eller de andre legemidlene (7*).

Påvirkning av nyrefunksjonen
Forhøyet kalium forekommer som tidligere nevnt oftest hos pasienter med kronisk nyresvikt eller andre tilstander som reduserer nyrenes utskillelse av kalium, og vedvarende hyperkalemi (som i dette tilfellet) krever nedsatt renal kaliumutskillelse. Forstyrrelser i tubulærfunksjon (relatert til dose og lengde på behandling) er ifølge preparatomtalen en mindre vanlig (>1/100 til <1/1000) bivirkning av litium (3). I følge en annen kilde er imidlertid uspesifikke forandringer knyttet til tubulærfunksjon ved bruk av litium ikke assosiert med nedsettelse av nyrefunksjonen. Moderat nedsatt glomerulær filtrasjonsrate kan forkomme ved langtidsbehanding med litium, men en kausal sammenheng er ikke fastslått (8).

Nyresvikt er også angitt i preparatomtalen til valproat som en bivirkning med ukjent frekvens (3). Vi har ikke funnet utdypende informasjon om dette i andre legemiddeloppslagsverk (8, 9).

For alimemazin og kvetiapin er urinretensjon angitt som mindre vanlige bivirkninger i preparatomtalene. Dette har trolig sammenheng med preparatenes antikolinerge egenskaper (3, 8).

Risiko for hjertearytmier
Preparatomtalen angir at alimemazin øker risikoen for arytmier, og bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med blant annet høy alder og hypokalemi (3). Hyperkalemi nevnes ikke her, men ettersom hyperkalemi i likhet med hypokalemi også kan gi hjertearytmier (1), er det rimelig å anta at det bør utvises forsiktighet også ved hyperkalemi. Kvetiapin kan ifølge preparatomtalen gi økt risiko for QT-forlengelse, og skal forskrives med forsiktighet hos pasienter med blant annet hypokalemi (3).

KONKLUSJON
Hyperkalemi er rapportert i sjeldne tilfeller ved bruk av litium, valproat og kvetiapin, men dette synes å være svært sjelden og kausal sammenheng er ikke fastslått. Nedsatt nyrefunksjon er den vanligste årsaken til hyperkalemi, og har sannsynligvis bidratt til hyperkalemi hos denne pasienten.

Fortsettelse av samme legemiddelregime forutsetter nøye oppfølging av serumkalium og nyrefunksjon. Eventuell endring i legemiddelbehandling må gjøres etter en grundig nytte-risikovurdering.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. Hyperkalemi. http://www.legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 20. juni 2016).
  2. Mount DB. Hyperkalemia. Version 16.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. juni 2017).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Lithionit, B) Orfiril Long, C) Vallergan, D) Seroquel Depot. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: A) 24. februar 2017, B) 7. Juni 20.17, C) 25. januar 2016 D) 14. september 2016).
  4. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 7: 776-6.
  5. Micromedex® 2.0 (online). Lithium (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. juni 2017).
  6. Kuo YC, Lin YC et al. Emerging hyperkalemia following valproic acid use in an elderly patient with late-onset mania. J Clin Psychopharmacol 2016; 36(4): 394-5.
  7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 7. juli 2017).
  8. McEvoy GK, editor. A) Lithium salts, B) Valproate sodium, valproic acid, divalproex sodium, C) Antihistamines general statement. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 11. juli 2017).
  9. Micromedex® 2.0 (online). Valproic acid (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. april 2017).