Kognitive bivirkninger av zoledronsyre
Fråga: Henvendelse fra sykehusfarmasøyt: Er det rapportert kognitive bivirkninger (for eksempel forvirring) ved bruk av zoledronsyre infusjon? Behandlingen er gitt for osteoporose.
Svar: Zoledronsyre er et bisfosfonat som markedsføres for ulike indikasjoner av ulike produsenter. Det benyttes for å forebygge skjelettrelaterte hendelser slik som patologiske frakturer hos voksne med utbredt kreftsykdom, og det benyttes for å behandle osteoporose og Pagets bensykdom. Behandlingsintensiteten og doseringen varierer mellom de ulike indikasjonene. Ved osteoporose gis 5 mg zoledronsyre infusjon én gang i året (kan gjentas?), mens det ved utbredt kreftsykdom administreres 4 mg zoledronsyre som infusjon hver 3.-4 uke (1a-b).
Kort om farmakokinetikk og dynamikk
Det viktigste molekylære målet for zoledronsyre er enzymet farnesylpyrofosfatsyntase i osteoklastene er. Farmakokinetiske data er basert på doser på 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre gitt som enkle og multiple 5- og 15-minutters infusjoner til 64 pasienter. Etter infusjon øker plasmakonsentrasjonen raskt og C maks nås i slutten av infusjonen. Plasmakonsentrasjonen falt til <1 % av C maks etter 24 timer, med en påfølgende lang periode med svært lav konsentrasjon som ikke oversteg 0,1 % av maksimal plasmakonsentrasjon. Dette er uavhengig av dosen administrert. Zoledronsyre metaboliseres ikke hos mennesker, og farmakokinetiske interaksjoner er derfor ikke sannsynlig (1 a).
Sammendrag av sikkerhetsinformasjon
Ifølge preparatomtalen (SPC) for zoledronsyre til bruk ved osteoporose er følgende nevrologiske bivirkninger rapportert: hodepine og svimmelhet er vanlige bivirkninger (1 - 10% ), mens døsighet, søvnighet, synkope, parestesi og smaksforstyrrelser er beskrevet som mindre vanlig (<1 %). Av psykiatriske bivirkninger er søvnløshet nevnt som en mindre vanlig bivirkning. Rapporterte nevrologiske bivirkninger ved kreftrelatert bruk av zoledronsyre er til dels sammenfallende. I tillegg til det forannevnte angis somnolens, nedsatt/økt smertefølsomhet (mindre vanlig), samt kramper (svært sjelden). Forvirring er rapportert som en sjelden psykiatrisk bivirkning for zoledronsyre ved kreftindikasjon (1b). SPC gir ingen ytterligere detaljer om sammenhengen her.
Vi nevner også at myalgi, artralgi, bensmerte, ryggsmerte og smerte i ekstremitetene er vanlige bivirkninger ved infusjon av zoledronsyre for osteoporose. Akuttreaksjoner slik som forbigående feber, influensalignende sykdom er også nevnt (1a). Av mulig relevans kan det nevnes at 9 av 12 pasienter i en liten studie hos pasienter med cystisk fibrose (CF), rapporterte invalidiserende beinsmerte (med varighet inntil 3 døgn) etter intravenøs infusjon av pamidronat for osteoporose. Hvorvidt dette spesifikt for pasienter med CF er uavklart; smerten kan også være relatert til raskt endring i beinomsetning etter intravenøs pamidronat (2).
Hvorvidt økt smertefølelse (eller annen akuttreaksjon) sekundært kan utløse/føre til forvirring (eller annen kognitiv endring) hos disponert pasient med annen komorbididet eller svekkelse, bør om mulig vurderes.
Oppslagsverk
Ifølge oppslagsverket Micromedex er forvirring (confusion) rapportert med en insidens på 13 % ved behandling av hyperkalsemi sekundært til maligninitet. I dobbeltblindet, randomisert studie hvor effekten zoledronsyre (4 mg) ble sammenlignet med pamidronat (90 mg) for indikasjonen hyperkalsemi, ble forvirring rapportert hos 13 % av pasientene i begge behandlingsgruppene (3). Micromedex henviser til amerikansk preparatomtale, og ved oppslag her gis det ikke ytterligere detaljer om denne potensielle bivirkningen. I mangel på kontrollgruppe uten bisfosfofat fremstår kausalitetsforholdet for oss som noe uavklart (4). I bivirkningsoppslagsverket Meyler`s er ikke slik reaksjon nevnt spesifikt for bisfosfonater som gruppe (2).
Søk i medisinske databaser, herunder PubMed, har ikke ført til funn av studier/kasuistikk hvor kognitiv endring er rapportert. Tasci og medarbeidere har i en åpen prospektiv studie kartlagt endring i kognitive ferdigheter (blant annet i form av MMSE og klokketest) hos 120 ikke-demente pasienter > 65 år (ett år etter første infusjon av zoledronsyre). Forfatterne fant ingen endring fra baseline som de knyttet til infusjon av zoledronsyre (5). Vi har ikke tilgang til fulltekstversjon av denne artikkelen.
Bivirkningsdatabaser
I Verdens Helseorganisasjons (WHOs) bivirkningsdatabase finnes det mellom hundre og tohundre rapporter hvor behandling med zoledronsyre er satt i sammenheng med forvirring. Begrenses søket til preparatet som brukes for osteoporose (Aclatsta), reduseres antall rapporter til under femti. Flere av rapportene inneholder informasjon om bruk av andre legemidler samt begrensende opplysninger vedrørende tidsforløp og vurdering av årsakssammenheng (6)*. Dette gjør det vanskelig å si noe om kausalitet.
KONKLUSJON
Preparatomtaler og oppslagsverk angir at forvirring er rapportert når zoledronsyre er benyttet i forbindelse med malignitet. Ved behandling av osteoporose er ikke forvirring (eller andre kognitive endringer) beskrevet i oppslagsverk eller preparatomtaler. I WHOs bivirkningsdatabase finnes det i underkant av femti rapporter hvor forvirring er mistenkt forårsaket av zoledronsyre brukt ved osteoporose; kausalitetsforholdet er imidlertid vanskelig å kommentere på grunnet begrenset informasjon.
I denne konkrete henvendelsen er det svært få pasientopplysninger. Dersom endret kognitiv funksjon oppstod i påfallende tidsmessig sammenheng med infusjon av zoledronsyre, oppfordrer RELIS til at dette meldes som mistenkt bivirkning.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a)Aclasta b) Zometa. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 30. august 2017).
- Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 1: 996-1000.
- Micromedex® 2.0 (online). Zoledronic acid (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. juli 2017).
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Zometa. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 28. desember 2016).
- Tasci L, Safer U et al. Zoledronic Acid Use and Risk of Cognitive Decline among Elderly Women and Men with Osteoporosis (KUN ABSTRACT). Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2016; 16(1): 32-8.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 31. august 2017).