Valg av antidepressiva hos pasient på hjerte- og blodtrykksmedisin

Frågedatum: 04.09.2017

RELIS database ; id.nr. 4910, RELIS Nord-Norge

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.

Valg av antidepressiva hos pasient på hjerte- og blodtrykksmedisin

Fråga: Det gjelder en pasient henvist for antidepressiv behandling, som har en hjerterytmeforstyrrelse (atrieflimmer) og er elektrokonvertert en rekke ganger. Bruker Eliquis (apiksaban), Tambocor (flekainid), Lipitor (atorvastatin) og metoprolol. Hvilket antidepressivum er tryggest å velge?

Svar: FARMAKODYNAMISKE INTERAKSJONER Risiko for QT-tidforlengelse og bruk ved kardiovaskulær sykdom Flekainid er et antiarrytmikum med kjent risiko for å kunne gi forlenget QT-tid. Man bør derfor om mulig unngå samtidig bruk av andre legemidler som øker risikoen ytterligere (1). Mange antidepressiva kan i større eller mindre grad gi økt risiko for forlenget QT-tid. Blant SSRI-ene er risikoen størst ved bruk av escitalopram og citalopram, og legemiddelmyndighetene har spesifikt advart om denne risikoen (2, 3). En kilde som rangerer legemidler etter risiko for å gi forlenget QT-tid og torsades de pointes (TdP) har gjort følgende rangering av antidepressiva (4): -Kjent risiko: escitalopram og citalopram. -Mulig risiko: venlafaksin, mirtazapin, nortriptylin, klomipramin og trimipramin. -Risiko under visse betingelser: sertralin, paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin, amitriptylin, doksepin. Dette kan for eksempel være bruk av høye doser, hypokalemi eller legemiddelinteraksjoner. Bupropion, duloksetin, reboksetin, vortioksetin, mianserin og moklobemid er ikke klassifisert, men dette utelukker ikke mulig økt risiko for forlenget QT-tid. En oversiktsartikkel angir at bupropion kan være blant antidepressiva med lavest risiko for å gi QT-tidforlengelse (5). I tillegg til mulig økt risiko for forlenget QT-tid er venlafaksin vist å gi en doserelatert økning i risiko for hypertensjon. Venlafaksin synes generelt å gi økt risiko for kardiovaskulære bivirkninger sammenlignet med SSRI (med unntak av (es)citalopram) (6). Venlafaksin er dermed heller ikke noe godt alternativ for denne pasienten. Trisykliske antidepressiva (TCA) er som gruppe også mer kardiotoksisk enn nyere antidepressiva, og er lite egnet for en pasient med kardiovaskulær sykdom. Monoaminoksidase (MAO)-hemmere frarådes også hos pasienter med kardiovaskulær sykdom. Forfatterne av en oversiktsartikkel over bruk av antidepressiva hos pasienter med kardiovaskulær sykdom angir at sertralin kan være et mulig valg hos pasienter med koronar hjertesykdom (5). Oppsummert så bør citalopram/escitalopram, venlafaksin, TCA og MAO-hemmere unngås hos denne pasienten. Økt blødningsrisiko ved kombinasjon med apiksaban Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) kan gi økt blødningstendens ved å hemme serotoninmediert trombocyttaggregering, og serotonin-noradrenalinreopptakshemmerne (SNRI) kan trolig påvirke blødningsrisikoen via tilsvarende mekanismer. Det er spekulert i om risikoen for blødning øker med økende dose og grad av serotoninhemming (7, 8). Antidepressiva kan rangeres på følgende måte etter grad av affinitet for serotoninreopptak reseptor (5, 7-10): - Sterkest affinitet: klomipramin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, duloksetin. - Intermediær affinitet: amitriptylin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram, venlafaksin og imipramin. - Lavest affinitet: mirtazapin, mianserin, bupropion, nortriptylin og desipramin. Samtidig bruk av serotonerge legemidler og antikoagulantia regnes ikke som kontraindisert. Denne farmakodynamiske interaksjonen fanges imidlertid ikke opp ved INR-måling, og pasienten bør oppfordres til å være ekstra på vakt og ta kontakt med lege dersom det oppstår blødningstendens (7, 8). For pasienter med flere risikofaktorer for gastrointestinalblødning angir en kilde at man kan vurdere samtidig bruk av protonpumpehemmer (5). Basert på blødningsrisiko alene, ville vi valgt mirtazapin eller bupropion. Bupropion er imidlertid assosiert med hypertensjon. Mirtazapin kan gi vektøkning, negativ innvirkning på lipid parametre, og som nevnt muligens forlenget QT-tid (5). FARMAKOKINETISKE INTERAKSJONER CYP2D6 er viktigste enzym i metabolismen av flekainid og metoprolol. Fluoksetin og paroksetin er potente hemmere av CYP2D6, og samtidig bruk av en av disse kan føre til økt serumkonsentrasjon av flekainid og metoprolol. Bupropion og duloksetin er moderate hemmere av CYP2D6, og kan gi tilsvarende problemer (1, 11). Flere andre antidepressiva er svake hemmere av CYP2D6, deriblant sertralin, citalopram/escitalopram og venlafaksin. Man vil normalt ikke forvente klinisk relevante endringer i serumkonsentrasjon ved samtidig bruk av disse og CYP2D6 substrater, men dette kan ikke sikkert utelukkes for flekainid, som har smalt terapeutisk vindu. Ved samtidig bruk bør man derfor følge med på eventuelle flekainidinduserte bivirkninger, som svimmelhet, kvalme og tremor. CYP3A4 er viktigste enzym i metabolismen av atorvastatin og apiksaban. Fluvoksamin er en svak hemmer av CYP3A4, og kan teoretisk øke konsentrasjon av disse legemidlene, men hos de fleste pasientene vil man ikke forvente klinisk signifikante endringer. VURDERING Dette er en sammensatt problemstilling uten noe klart svar, og ingen antidepressiva vil være uten risiko hos denne pasienten. Ikke-farmakologisk behandling bør derfor om mulig være førstevalg. Dersom antidepressiva anses å være nødvendig ville vil valgt eliminasjonsmetoden: Citalopram/escitalopram, venlafaksin, TCA og MAO-hemmere bør unngås på grunn av risiko for QT-tidforlengelse og generell risiko hos pasient med kardiovaskulær sykdom. Paroksetin og fluoksetin er potente hemmere og bupropion og duloksetin moderate hemmere av CYP2D6, og kan øke serumkonsentrasjonen av flekainid og metoprolol, og bør av den grunn unngås. Mirtazapin er blant dem med teoretisk lavest risiko for blødning, men kan muligens gi økt risiko for QT-tidforlengelse, samt ugunstige metabolske bivirkninger. Sertralin kan være et alternativ; ikke kjente farmakokinetiske interaksjoner, og risiko for forlenget QT-tid "bare" under visse betingelser, men er teoretisk blant dem med størst blødningsrisiko. Pasienten bruker apiksaban men har ikke tillegg av platehemmer, og man kan vurdere om han kan tåle en liten platehemmereffekt. Hos pasient med høy risiko for iskemisk sykdom vil dette muligens kunne være gunstig. Fluvoksamin kan være et annet alternativ; risiko for forlenget QT-tid "bare" under visse betingelser, og teoretisk intermediær risiko for blødning. Fluvoksamin er imidlertid en svak hemmer av CYP3A4 og kan hos sensitive pasienter øke serumkonsentrasjonen av apiksaban, men hos de fleste pasientene vil denne farmakokinetiske interaksjonen trolig ikke være klinisk relevant. Dette kan imidlertid teoretisk oppveie for den lille fordelen fluvoksamin måtte ha fremfor sertralin med tanke på potensiell antiplateeffekt. I aller tilfeller vil vi anbefale å diskutere denne problemstillingen med kardiolog, som i større grad kan vurdere risikoen spesifikt hos denne pasienten. Baseline QT-tid med ny evaluering etter oppnådd steady-state av valgt antidepressiva kan eventuelt inngå i risikokartleggingen.

Referenser:

Lexicomp in UpToDate. a) flecainide, b) apixaban, c) atorvastatin, d) metoprolol, e) paroxetine, f) sertraline, g) fluvoxamine, h) fluoxetine, i) citalopram, j) escitalopram, k) bupropion, l) duloxetine: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 31.august 2017).
RELIS database 2017; spm.nr. 4695, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
Citalopram, escitalopram: no more effective than other SSRIs, but more toxic. Prescrire Int 2016; 25(170): 98.
CredibleMeds Worldwide. Resources for Healthcare Professionals. mi. (Søk: 31.august 2017).
Teply RM, Packard KA et al. Treatment of depression in patients with concomitant cardiac disease. Prog Cardiovasc Dis 2016; 58(5): 514-28.
Venlafaxine: more dangerous than most "selective" serotonergic antidepressants. Prescrire Int 2016; 25(170): 96-9.
RELIS database 2015; spm.nr. 5591, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
RELIS database 2014; spm.nr. 4904, RELIS Midt-Norge (www.relis.no)
Lewis JD, Strom BL et al. Moderate and high affinity serotonin reuptake inhibitors increase the risk of upper gastrointestinal toxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17(4): 328-35.
Bazire S (ed.). Psychotropic drug directory 2016: the professionals' pocket handbook and aide memoire 2016: 197, 260-2.
Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: mars 2017).