Amlodipin og amming
Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: Det er behov for justering av blodtrykksbehandlingen hos en kvinne som nylig har født. Barnet ble født i svangerskapsuke 32, men er etter forholdene i god form. Kvinnen har tidligere brukt amlodipin 5 mg daglig med god effekt. Er amlodipin forenlig med amming i dette tilfellet?
Svar: Amlodipin har tradisjonelt ikke vært anbefalt ved amming på grunn av lang halveringstid (30-50 timer) samt begrenset dokumentasjon på bruk hos ammende (1). Inntil nylig forelå bare tre kasuistikker:
En kvinne startet med amlodipin 5 mg daglig to uker etter fødselen. Barnet var født til termin og ble fullammet. Regelmessig oppfølging av barnet frem til tre måneders alder viste normal fysisk og nevrologisk utvikling (1, 2).
En annen kvinne hadde brukt amlodipin 2,5 mg to ganger daglig under svangerskapet og økte til 5 mg to ganger daglig to dager etter fødselen. Dette barnet var også født til termin og ble fullammet. Ved oppfølging frem til ettårsalder hadde barnet normal vekst og utvikling, uten registrerte bivirkninger (1, 2).
Et prematurt barn, født i svangerskapsuke 32, ble fullammet fra dag 7 til dag 20 etter fødselen (deretter delammet). Mor brukte amlodipin og labetalol, med ukjent dose. Amlodipin ble ikke påvist i en blodprøve tatt av barnet fire dager etter eksponering (ikke entydig hva forfatterne mener med «etter eksponering»). Kasuistikken er bare publisert som et kongressabstract, og det foreligger lite utdypende informasjon. Det angis blant annet at mor avsluttet behandlingen med amlodipin (trolig på grunn av bedring av blodtrykk), men det er ikke spesifisert hvor lenge mor brukte amlodipin. Det er heller ikke spesifisert hva som var laveste deteksjonsgrense for amlodipin i blodprøveanalysen som ble gjort. Det ble ikke rapportert noen amlodipinmistenkte bivirkninger hos barnet (1-3).
I 2015 ble det publisert en studie med måling av konsentrasjon av amlodipin i mors plasma samt morsmelk hos 31 ammende japanske kvinner. Kvinnene brukte i gjennomsnitt en amlodipindose på 6 mg/dag, tatt én gang daglig. Alle prøvene ble tatt innen tre uker etter fødselen og om lag 8-10 dager etter oppstart med amlodipin. Prøvene ble tatt 24 timer etter inntak av dosen. Det var store interindividuelle forskjeller i konsentrasjon av amlodipin, både i maternal plasma og morsmelk. Median melk/plasma ratio var 0,85, og median melkekonsentrasjon av amlodipin var 11,5 ng/ml. For å illustrere den store interindividuelle variasjonen: 50 % av melkeprøvene var innenfor 9,84-18,0 ng/ml, men hos noen var konsentrasjonen < 5 ng/ml, hos andre rundt 30-40 ng/ml og hos én > 70 ng/ml (4).
Relativ vektjustert barnedose (RID) gir et estimat over hvor stor dose barnet får i seg sammenlignet med hva som er terapeutisk dose hos mor. Ved RID-verdier over 10 % ansees det generelt å kunne være en reell risiko for farmakologiske effekter hos diebarn. Ved spesielt toksiske legemidler eller hos spesielt sensitive diebarn (premature eller syke barn) kan bivirkninger oppstå også ved bruk av legemidler med RID-verdier < 10 % (1). I den ovenfornevnte studien var median RID-verdi på 4,2 %, og hos de aller fleste mødrene var RID-verdiene < 10 %. Fem kvinner hadde imidlertid RID-verdier >10 %, hvorav én hadde RID-verdi på 15,2 %. Alle kvinnene ammet tilsynelatende, men det er ikke spesifisert om de fullammet, delammet eller hvor lenge de ammet. Det ble ikke rapportert om sirkulasjonsproblemer hos diebarna i studieperioden. Median gestasjonsalder ved fødsel var 36 uker + 2 dager (4).
Melkeprøvene ble som nevnt tatt 24 timer etter inntak av amlodipin (rett før neste dose), og forfatterne diskuterer hvorvidt konsentrasjon i morsmelk kan være høyere kortere tid etter inntak av amlodipin. I så fall vil denne studien underestimere diebarnets eksponering (4). Vi kan ikke utelukke at det kan være tilfellet, men på grunn av amlodipins lange halveringstid vil man normalt ikke forvente så store svingninger i plasmakonsentrasjon og dermed heller ikke i melkekonsentrasjonen. Den høye RID-verdien hos enkelte av kvinnene gir imidlertid, etter vår vurdering, grunnlag for at man bør være tilbakeholden med å anbefale amming ved bruk av amlodipin, spesielt hos premature og nyfødte som kan være ekstra sensitive for legemiddelpåvirkning. Amlodipin har omfattende levermetabolisme mediert via CYP3A4 (>90 %) (5), og nyfødte og spesielt premature har reduserte nivå av CYP3A4 (6), og dermed trolig redusert metabolismekapasitet for amlodipin. Dette anser vi er ekstra problematisk med et legemiddel med lang halveringstid. Risiko for akkumulering hos diebarnet kan dermed ikke utelukkes.
Noen kilder åpner for at man kan vurdere amming ved bruk av amlodipin, men da med nøye observasjon av diebarnet, blant annet sirkulasjonspåvirkning, sløvhet, dieproblemer eller dårlig vektoppgang. Nifedipin, som har betydelig kortere halveringstid, fremheves imidlertid som et foretrukket alternativ (1, 2).
OPPSUMMERING
Amlodipin har svært lang halveringstid og er hos enkelte kvinner vist å gå over i morsmelken i mengder som potensielt kan forårsake bivirkninger hos diebarn. Det er imidlertid ikke publisert rapporter om bivirkninger hos diebarn så langt, men erfaringen med bruk hos ammende er begrenset. Da dette barnet i tillegg er prematurt vil vi anbefale at man fortrinnsvis velger et annet antihypertensivum med bedre sikkerhetsdokumentasjon for bruk hos ammende. RELIS kan om ønskelig være behjelpelig med å skaffe dokumentasjon for alternative antihypertensiva ved amming.
Premature diebarn er generelt mer følsomme for legemiddelpåvirkning via morsmelk, og uansett valg av antihypertensivum bør barnet følges godt opp med tanke på eventuell legemiddelpåvirkning.
Referenser:- Hale TW, Rowe HE, editors. Medications and mothers milk 2017; 17th ed.: 7-12, 57-8.
- National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). Amlodipine. http://toxnet.nlm.nih.gov/lactmed (Sist oppdatert: 11.04.2017).
- Vasa R, Ramirez M. Amlodipine exposure through breastfeeding in a 32 week preterm newborn (konferanseabstract). Breastfeeding Med 2013; 8(suppl1): S15.
- Naito T, Kubono N et al. Amlodipine passage into breast milk in lactating women with pregnancy-induced hypertension and its estimation of infant risk for breastfeeding. J Hum Lact 2015; 31(2): 301-6.
- Lexicomp in UpToDate. Amlodipine: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 18.09.2017).
- Tayman C, Rayyan M et al. Neonatal pharmacology: extensive interindividual variability despite limited size. J Pediatr Pharmacol Ther 2011; 16(3): 170-84.