Metadon tabletter versus metadon mikstur - forskjell i bivirkninger?
Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient som legemiddelassistert rehabilitering med metadon fikk i en kortvarig periode (~7 dager) metadon tabletter i stedet for metadon mikstur (Metadon DNE). I denne perioden opplevde pasienten mindre svette, og etter egen beskrivelse en jevnere effekt av behandlingen. Kan dette forklares ut fra ulike egenskaper mellom produktene? Pasienten beskriver også svie i munn/svelg/spiserør av flytende metadon, hva kan være årsaken her?
Svar: Aktuell sak ble diskutert muntlig med spørsmålsstiller basert på opplysninger i respektive preparatomtaler. Følgende momenter diskutert muntlig ble i ettertid oversendt skriftlig.
Generelt om metadon
Metadon er en fullagonist (virker fullt ut på alle opiatreseptorer i hjernen). Det vil si at effekten er sterkere jo høyere dosering som brukes. Til sammenligning er buprenorfin er en partiell agonist, og virkningen øker ikke med økt dosering utover et bestemt doseringsnivå. Det vil blant annet si at det er en øvre grense for dempningen av åndedrettet. Dette medfører at metadon lettere kan føre til overdosering enn buprenorfin (1). Det kan nevnes at metadon tabletter også er registrert i USA, men ifølge UpToDate benyttes denne formuleringen i liten grad (2).
I aktuelle preparatomtaler(SPC) er følgende angitt om metadon (3 a, b).
SPC Metadon DnE (3 a)
Metadon blir hurtig absorbert etter oral administrasjon, men gjennomgår en betydelig ”first pass”-metabolisme. Biotilgjengeligheten er over 80 %. Steady state-konsentrasjoner oppnås innen 5–7 dager. Metadon kan måles i plasma innen 30 minutter etter oralt inntak, og når maksimum konsentrasjon etter cirka 4 timer. Halveringstiden er variabel og mellom 15-60 timer er rapportert, men det er store inter-individuelle variasjoner. Relativt kort halveringstid er sett i studier ved kronisk administrasjon av metadon, delvis grunnet autoinduksjon av eliminasjonen (3 a).
Metadon fra Eterfabrikken inneholder rundt 2 % etanol. Det er lite sannsynlig at det er tilstrekkelig til å gi svie ved inntak, men som alternativ kan annen flytende formulering av metadon forsøkes. RELIS vil også bemerke at termen betydelig "first-pass"-metabolisme etter vår vurdering i mindre grad oppfattes korrekt dersom over 80 % av inntatt legemiddel når systemisk sirkulasjon. Andre oppslagsverk beskriver biotilgjengeligheten av metadon som varierende med biotilgjengelighet fra 36 til 100 % (4).
SPC Metadon Abcur (2 b)
Metadon absorberes raskt etter peroral administrering, men gjennomgår en betydelig førstepassasjemetabolisme. Biotilgjengeligheten er >80 %. Steady state-konsentrasjoner oppnås innen 5-7 dager. Metadon metabolismen katalyseres hovedsakelig via CYP3A4, men CYP2D6 og CYP2B6 er også involvert, om enn i mindre omfang. Eliminasjonshalveringstid: Enkeltdose 10-25 timer. Gjentatt dosering: 13-55 timer (3 b).
Det gis ingen spesifikke opplysninger om tid til maksimal konsentrasjon for metadon. Basert på farmakokinetiske betraktninger og generell henfallstid av konvensjonelle tabletter vil vi anta at ~4 timer er beskrivende også for tabletter.
Bivirkninger og autoinduksjon av eliminasjon
Svetting er beskrevet som en vanlig bivirkning ved bruk av metadon (2 a b). Ved langvarig bruk, som ved substitusjonsbehandling er det et gradvis, progressivt bortfall av bivirkninger over en periode på flere uker. Imidlertid vedvarer ofte forstoppelse og svetting, noe som spesifikt bemerkes i den noen år gamle nasjonale retningslinjen for legemiddelassistert rehabilitering (1).
En del pasienter utvikler autoinduksjon. Slik autoinduksjon innebærer at metadon induserer sin egen metabolisme med det resultat at nedbrytningen av metadon i kroppen øker. I slike tilfeller vil man måtte justere dosen opp en eller flere ganger for å beholde optimal effekt (3 a). Vi forventer ikke at effekten av autoinduksjon hos konkret pasient vil variere for ulike formuleringer av metadon.
Kontroll av legemiddelkonsentrasjon
Legemiddelkonsentrasjonsmålinger av metadon etter stabilisering bør vurderes dersom pasienten opplever manglende effekt av den medikamentelle behandlingen. En sjelden gang kan variasjoner i omsetning av de to formene for metadonmolekyler som finnes i metadonløsningen, være forklaring på at pasienten opplever seg som underdosert, til tross for at legemiddelkonsentrasjon av metadon befinner seg i normalområdet. Da kan man be om en spesialundersøkelse av legemiddelkonsentrasjonen, hvor de to formene for metadonmolekyler analyseres (1).
VURDERING
Prosentandel av metadon som når frem til systemisk kretsløp er høy for metadon (> 80 % biotilgjengelighet) ifølge preparatomtaler. Andre oppslagsverk beskriver større varians. Hos konkret pasient forventer vi ikke at denne andelen vil variere nevneverdig om metadon inntas som konvensjonelle tabletter eller mikstur. Metadon tabletter må til forskjell fra metadon mikstur løses opp før metadon kan absorberes, tiden til dette tar vil teoretisk kunne gi senere og noe lavere konsentrasjonstopp for metadon. Hvorvidt dette kan forklare pasientens opplevelse av mindre svetting er vanskelig å si noe mer konkret om. Måling av serumkonsentrasjon på stabil og overvåket dosering av aktuell formulering av metadon vil kunne gi svar.
Eliminasjonen av metadon hos konkret pasient vil etter vår vurdering ikke variere med formulering, slik at en ikke vil forvente at "behandlingen" er mer stabil gitt endring av formulering fra oppløsning/mikstur til konvensjonelle tabletter. Metadon er en fullantagonist og døgndosering må være stor nok for å sikre effekt gjennom dagen.
Det kan til slutt bemerkes at generelt i vurderingen må man veie risiko for illegal omsetning av substitusjonslegemiddelet opp mot sikkerheten knyttet til metadons fullagonistvirkning sammenlignet med buprenorfinets partielle antagonistvirkning (sistnevnte utleveres som tablett). Illegal omsetning kan reduseres ved strenge utleveringsbestemmelser. Metadon tabletter vil ha et øket potensiale for lekkasje til illegalt marked, og oppløste tabletter vil kunne misbrukes til injisering.
Referenser:- Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet. www. helsedirektoratet.no (Publisert: Oktober 2010.)
- Strain E. Pharmacotherapy for opioid use disorder. Version 26.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. januar 2017 ).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Metadon DnE b) Metadon Abcur . http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 2. oktober 2017).
- Drugbank. Methadone. https://www.drugbank.ca/drugs. (Sist oppdatert: 2. oktober 2017).