Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Granulomatøs betennelse som mulig bivirkning av adalimumab



Fråga: Henvendelse fra hudlege: Det gjelder en pasient med juvenil revmatoid artritt som har brukt Humira (adalimumab) i kombinasjon med metotreksat/folsyre i flere år. Pasienten har de siste årene utviklet symptomer fra munnhule med hevelse i leppe, samt hevelse og utslett bukkalt i tunge/gane, hvor biopsi viser granulomatøs betennelse. Utredes i forhold til dette, og ulike diagnoser overveies, deriblant ekstraintestinal Crohns, orofacial granulomatose og sarkoidose. Vil i den forbindelse spørre om dere kjenner til rapporter om granulomatøs betennelse etter bruk av Humira, det vil si er dette en mulig bivirkning? (Humira er ellers brukt i behandling ved Crohns i tarm).

Svar: Vi finner flere artikler om granulomatøse reaksjoner ved bruk av TNF-alfa-hemmere, og da først og fremst sarkoidose. Nedenfor følger en gjennomgang av det vi har funnet.

TNF-alfa-hemmere og sarkoidose
TNF-alfa er vist å være viktig for dannelse og opprettholdelse av granulomer, og TNF-alfa-hemmerne infliksimab og adalimumab har i noen tilfeller vært brukt med god effekt ved sarkoidose. Disse nevnes derfor i flere kilder som mulige behandlingsalternativ ved behandlingsrefraktær sarkoidose (1-4). Det er derfor paradoksalt at det også er rapportert et økende antall tilfeller hvor TNF-alfa-hemmere mistenkes å ha forårsaket sarkoidose (3-10).

Forfatterne av en nylig publisert artikkel har gjennomgått publiserte kasuistikker på sarkoidose-lignende reaksjoner ved bruk av TNF-alfa-hemmere (8). De identifiserte totalt 90 kasuistikker, hvor sarkoidose var histologisk verifisert i alle bortsett fra to tilfeller. Gjennomsnittsalder hos pasientene var 43 år (med variasjon fra 7-72 år), og 61 % var kvinner. Etanercept var hyppigst implisert (59 % av tilfellene), etterfulgt av adalimumab (23 %) og infliksimab (18 %). Median tid fra oppstart med TNF-alfa-hemmer til diagnostisering av sarkoidose var 22,5 måneder (med variasjon fra 1-84 måneder). Pasientenes grunnsykdom var revmatoid artritt (56,6 %), Bekhterevs sykdom (16,6 %), psoriasis eller psoriasisartritt (14,4 %), inflammatorisk tarmsykdom (6,6 %), juvenil idiopatisk artritt (4,4 %), samt ett tilfelle av SAPHO-syndrom. Lungene var hyppigst affisert (74,4 %), etterfulgt av hud (34,4 %) og øyne (13,3 %). I noen tilfeller har også andre organer vært involvert (8, 9). TNF-alfa-hemmeren ble seponert og glukokortikoid startet hos 43 pasienter, med bedring i nesten alle tilfellene (95 %). Blant 37 pasienter hvor seponering av TNF-alfa-hemmeren var den eneste intervensjonen opplevde 32 pasienter bedring. Blant fem pasienter hvor tillegg av glukokortikoid var den eneste intervensjonen opplevede fire bedring. Tre pasienter fikk ingen form for intervensjon, hvorav én ble bedre. I totalt 20 tilfeller ble behandling med TNF-alfa-hemmer startet på nytt; av seks tilfeller med reoppstart med den samme TNF-alfa-hemmeren fikk fire pasienter tilbakefall av sarkoidose. Av 14 tilfeller med reoppstart med en annen TNF-alfa-hemmer fikk tre pasienter tilbakefall (8).

Mekanisme
Mekanismen bak sarkoidose ved bruk av TNF-alfa-hemmere er uavklart, men flere hypoteser er foreslått. Blant annet spekuleres det i om langvarig hemming av TNF-alfa kan føre til ubalanse i cytokinnivåene. Bruk av TNF-alfa-hemmere kan potensielt føre til økt produksjon av interferon-alfa i dendritter, og ubalanse mellom interferon-alfa og TNF-alfa kan teoretisk føre til dannelse av autoantigen og paradoksale reaksjoner. En annen hypotese er at TNF-alfa-hemmere gjennom å dempe immunforsvaret kan føre til infeksjon som igjen kan trigge sarkoidose (8). Det diskuteres også om det kan være forskjeller mellom de ulike TNF-alfa-hemmerne. Etanercept er ikke vist å være egnet til behandling av sarkoidose, og er også hyppigst mistenkt for å ha utløst sarkoidose. Noen mener at dette blant annet kan ha sammenheng med at etanercept, i motsetning til infliksimab og adalimumab, ikke hemmer membranbundet TNF-alfa, og dermed fører til mindre grad av TNF-alfa-hemming. I tillegg aktiverer ikke etanercept komplementsystemet og induserer ikke apoptose av lymfocytter (3, 4, 10).

Tiltak
Forfatterne av en oversiktsartikkel om paradoksale reaksjoner ved bruk av TNF-alfa-hemmere foreslår følgende fremgangsmåte ved mistanke om TNF-alfa-hemmer indusert sarkoidose (4):

- verifiser diagnosen ved biopsi
- undersøk for eventuell affeksjon av flere organer
- seponer TNF-alfa-hemmeren
- dersom det senere er nødvendig med oppstart med TNF-alfa-hemmer anbefales bytte til annen TNF-alfa-hemmer med unntak av etanercept

Vi legger til at mange av de publiserte kasuistikkene også beskriver oppstart med glukokortikoid som et vellykket tiltak, og dette er også nærmere diskutert i en annen artikkel hvor forfatterne har foreslått en mer detaljert behandlingsalgoritme (8 - vedlagt). Når det gjelder behov for eventuelt reoppstart med TNF-alfa-hemmer kan vi også nevne at én kasuistikk beskriver vellykket bytte fra adalimumab til etanercept. Pasienten hadde mistenkt adalimumabutløst pulmonær sarkoidose, og ble bra etter seponering av adalimumab og behandling med glukokortikoid. Oppstart med etanercept om lag 15 måneder senere førte ikke til tilbakefall av sarkoidose (5).

TNF-alfa-hemmere og granulomatøse infeksjoner
Bruk av TNF-alfa-hemmere er assosiert med økt risiko for infeksjoner, inkludert granulomatøse infeksjoner som blant annet tuberkulose, histoplasmose, atypisk mykobakteriose og kryptokokkose. I motsetning til sarkoidose har slike granulomatøse infeksjoner blitt hyppigere rapportert ved bruk av infliksimab enn ved bruk av etanercept (3, 11).

TNF-alfa-hemmere og andre granulomatøse sykdommer
En kilde viser til at det også er rapportert om andre granulomatøse sykdommer ved bruk av TNF-alfa-hemmere, som granuloma annulare og interstitial granulomatøs dermatitt (4).

TNF-alfa-hemmere og orofacial granulomatose
Spørsmålsstiller nevner orofacial granulomatose som en mulig differensialdiagnose i dette tilfellet, og vi har derfor søkt spesifikt også på dette. Vi har imidlertid ikke funnet publiserte rapporter hvor TNF-alfa-hemmere har vært mistenkt å ha utløst orofacial granulomatose. Det er ingen egen søketerm for akkurat denne tilstanden i bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO), og vi kan dermed ikke undersøke om det foreligger spontanrapporterte tilfeller på dette. TNF-alfa-hemmere har i noen tilfeller vært brukt med til dels god effekt i behandling av orofacial granulomatose (12).

TNF-alfa-hemmere og Crohns sykdom
Crohns sykdom nevnes også som en mulig differensialdiagnose, og vi nevner derfor at det er rapportert om paradoksale tilfeller med utvikling av inflammatorisk tarmsykdom etter oppstart med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med revmatisk sykdom eller psoriasis. Dette gjelder først og fremst etanercept, men det foreligger også rapporter om dette for de andre TNF-alfa-hemmerne, inkludert adalimumab. Det er vanskelig å avklare årsaksforholdet, da man ikke kan utelukke tilfeldig sammenfall i tid og at dette kan skyldes pasientens grunnsykdom. Noen pasienter har imidlertid blitt betydelig bedre etter seponering av TNF-alfa-hemmeren (4, 13, 14).

KONKLUSJON
Det er rapportert om paradoksale granulomatøse reaksjoner ved bruk av TNF-alfa-hemmere, og da først og fremst sarkoidose. Vi anbefaler at man vurderer prøveseponering av adalimumab i dette tilfellet.

Referenser:
  1. Prystowsky S, Sanchez M. Management of cutaneous sarcoidosis. Version 23.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. juli 2017).
  2. King TE. Treatment of pulmonary sarcoidosis: Disease refractory to glucocorticoid therapy. Version 17.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. juli 2017).
  3. Amber KT, Bloom R et al. TNF-alpha: a treatment target or cause of sarcoidosis? J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(11): 2104-11.
  4. Toussirot É, Aubin F. Paradoxical reactions under TNF-alpha blocking agents and other biological agents given for chronic immune-mediated diseases: an analytical and comprehensive overview. RMD Open 2016;2(2):e000239.
  5. Jung JH, Kim JH et al. Adalimumab-induced pulmonary sarcoidosis not progressing upon treatment with etanercept. Z Rheumatol 2017; 76(4): 372-4.
  6. Park SK, Hwang PH et al. Tumor necrosis factor alpha blocker-induced erythrodermic sarcoidosis in with juvenile rheumatoid arthritis: a case report and review of the literature. Ann Dermatol 2017; 29(1): 74-8.
  7. Vieira MA, Saraiva MI et al. Development of exclusively cutaneous sarcoidosis in patient with rheumatoid arthritis during treatment with etanercept. Rev Assoc Med Bras 2016; 62(8): 718-20.
  8. Decock A, Van Assche G et al. Sarcoidosis-like lesions: another paradoxical reaction to anti-TNF therapy? J Crohns Colitis 2017; 11(3): 378-83.
  9. Tong D, Manolios N et al. New onset sarcoid-like granulomatosis developing during anti-TNF therapy: an under-recognised complication. Intern Med J 2012; 42(1): 89-94.
  10. Christoforidou A, Goudakos J et al. Sarcoidosis-like granulomatosis of the hypopharynx as a complication of anti-TNF therapy. Am J Otolaryngol 2013; 34(3): 268-72.
  11. Furst DE, Wallis R et al. Tumor necrosis factor antagonists: different kinetics and/or mechanisms of action may explain differences in the risk for developing granulomatous infection. Semin Arthritis Rheum 2006; 36(3): 159-67.
  12. Elliott T, Campbell H et al. Experience with anti-TNF-a therapy for orofacial granulomatosis. J Oral Pathol Med 2011; 40(1): 14-9.
  13. Kolios AGA, Biedermann L et al. Paradoxical ulcerative colitis during adalimumab treatment of psoriasis resolved by switch to ustekinumab. Br J Dermatol 6. mai 2017 (Epub ahead of print).
  14. Fernández Salazar L, Barrio Andrés J et al. Crohn's disease diagnosis during adalimumab treatment. Scand J Gastroenterol 2013; 48(2): 254-5.