Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Pyoderma gangrenosum som bivirkning av hydroksyklorokin, metotreksat eller tocilizumab



Fråga: Kvinne med leddgikt. Immunsupprimert med Plaquenil (hydroksyklorokin), metotreksat og RoActemra (tocilizumab). Utviklet pyoderma gangrenosum. Kjenner man til at utvikling av pyoderma gangrenosum er bivirkning til disse medikamentene? Henvendelse fra lege.

Svar: Ikke omtalt som bivirkning i preparatomtaler eller oppslagsverk Pyoderma gangrenosum er ikke omtalt i de aktuelle legemidlenes preparatomtaler (1). Vi har heller ikke funnet at pyoderma gangrenosum er nevnt i referanseverk for bivirkninger (2, 3).

Kan gi andre nekrotiserende hudbivirkninger
Alle tre legemidler, men først og fremst metotreksat og hydroksyklorokin, er assosiert med hudbivirkninger generelt. Alle tre kan gi Stevens-Johnsons syndrom (1). Både metotreksat og hydroksyklorokin er rapportert å kunne gi toksisk epidermal nekrose (1ab, 2b, 3). Metotreksat er videre rapportert å kunne gi vevsnekrose og nekrotiserende fasciitt (2b).

Immunsuppresiva er forsøkt i behandling av pyoderma gangrenosum
Et søk på legemidlene og pyoderma gangrenosum i PubMed gir bare noen titalls treff; et flertall av artiklene synes å omhandle behandling av pyoderma gangrenosum med immunsuppresiva (hovedsakelig tumornekrosefaktor (TNF)-alfa-hemmere og/eller metotreksat).

En kasuistikk beskriver pyoderma gangrenosum hos en 51-årig kvinne med revmatoid artritt (RA) (4). Kvinnens RA hadde blitt behandlet med sulfasalazin, hydroksyklorokin, ikke-steroide antiinflammatoriske midler og prednisolon, men ikke metotreksat, før hun utviklet pyoderma gangrenosum. Det ble først startet behandling med oral prednison uten effekt og deretter tocilizumab, med betydelig forbedring etter fire uker og komplett tilheling etter tre måneder. Forfatterne påpeker at mer enn halvparten av pasienter med pyoderma gangrenosum har en systemisk sykdom, inkludert inflammatorisk tarmsykdom og RA (4).

Paradoksale reaksjoner mot biologiske legemidler
En ny artikkel (som vi dessverre ikke har tilgang til) diskuterer paradoksale reaksjoner mot biologiske legemidler, inkludert TNF-alfa-hemmere og tocilizumab (5). Her defineres paradoksale reaksjoner som "tilsynekomst eller forverring av en patologisk tilstand som vanligvis responderer på denne legemiddelklassen, under behandling av en pasient med en annen tilstand" (5). Pyoderma gangrenosum er en av de paradoksale reaksjonene som nevnes.

Det observerte paradokset kan forklares av metodologiske utfordringer i å avdekke en kausal sammenheng (confounding by indication). Det kan imidlertid også være fysiologiske forklaringer siden pyoderma gangrenosum kan skyldes en "cytokinubalanse" (5) og høye nivåer av interleukin-6 (som igjen er assosiert med RA) (4). Behandling med biologiske, immunmodulerende legemidler kan dermed påvirke ulike immunologiske prosesser (4) og gi utslag i paradoksale reaksjoner.

KONKLUSJON
Pyoderma gangrenosum er ikke en kjent bivirkning av hydroksyklorokin, metotreksat eller tocilizumab. Pyoderma gangrenosum kan imidlertid være en paradoksal reaksjon mot biologiske legemidler. Alle tre legemidlene, men spesielt metotreksat, er videre assosiert med andre nekrotiserende hudbivirkninger.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Plaquenil (Sist oppdatert: 14. februar 2017), b) Methotrexate Pfizer (Sist oppdatert: 18. august 2017), c) RoActemra (Sist oppdatert: 29. september 2017). http://www.legemiddelsok.no/.
  2. Micromedex® 2.0 (online). a) Hydroxychloroquine (Sist oppdatert: 17. november 2017), b) Methotrexate (Sist oppdatert: 17. november 2017), c) Tocilizumab (Sist oppdatert: 8. september 2017) (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/.
  3. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., a) vol. 2: 258-9. b) vol. 4: 891.
  4. Lee WS, Choi YJ et al. Use of tocilizumab in a patient with pyoderma gangrenosum and rheumatoid arthritis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(2): e75-e7.
  5. Puig L. Paradoxical reactions: anti-tumor necrosis factor alpha agents, ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, and others Abstract. Curr Probl Dermatol 2018; 53: 49-63.