Frågedatum: 2017-12-11

RELIS database 2017; id.nr. 5032, RELIS Nord-Norge

Myokarditt eller perimyokarditt som langtidsbivirkning av klozapin

Fråga: Myokarditt/perimyokarditt er en fryktet bivirkning av klozapin. Risikoen er størst de to første månedene av behandlingen. Fins det dokumenterte tilfeller av myokarditt/perimyokarditt senere i behandlingsforløpet, for eksempel flere år etter oppstart? Er det kjent om risikoen er økt ved seponering og re-oppstart som ved nyoppstart? Henvendelse fra sykehuslege.

Svar: Klozapin og hjertebivirkninger
Klozapin er kontraindisert ved alvorlig hjertesykdom (for eksempel myokarditt), og ifølge preparatomtalen (SPC) skal pasienter med klozapinindusert myokarditt eller kardiomyopati ikke re-eksponeres. Bakgrunnsdata for dette er i all hovedsak kasuistikker og spontanrapporterte bivirkningsmeldinger, herunder flere tilfeller med fatal utgang, basert på erfaringer med legemidlet etter markedsføring (1).

UpToDate omtaler klozapin-relatert myokarditt som en hypersensitivitetsreaksjon. Hypersensitiv myokarditt er eosinfil-assosiert og er en autoimmun, ofte legemiddelrelatert, reaksjon. Eksempler på andre legemidler enn klozapin som har vært satt i sammenheng med hypersensitiv myokarditt er diuretika, visse typer antibiotika, fenytoin, benzodiazepiner og trisykliske antidepressiva. Symptomene på myokarditt kan være relativt uspesifikke; utslett, feber, perifer eosinofili, samt EKG-endringer beskrevet som uspesifikke endringer i ST-segmentet eller tegn på infarkt. I noen tilfeller ses raskt progredierende hjertesvikt og også plutselig død. I de fleste tilfeller oppstår legemiddelrelatert hypersensitiv myokarditt tidlig etter behandlingsstart, men klozapin skiller seg fra de andre legemidlene ved at hypersensitiv myokarditt også er observert etter mer enn to års behandling (2).

Den faktiske forekomsten av hjerterelaterte hendelser ved bruk av klozapin er ikke fastslått. Myokarditt og kardiomyopati er mest omtalt, og insidens i området 0,2 - 3 % med en mortalitet på opp mot 50 % er anslått. Om lag 80 % av tilfellene oppstår inne 4 uker, og 90 % innen 8 ukeretter behandlingsstart. (3). Variasjonen i insidens kan trolig forklares med at sikre årsakssammenhenger er vanskelig å fastslå hos enkeltindivider. Den aktuelle pasientgruppen har dessuten generelt økt risiko for hjertesykdommer, og mange har en historikk med utstrakt bruk av flere ulike legemidler og legemiddelkombinasjoner over tid, kanskje også rusmidler. Noen kilder beskriver at forekomsten av klozapin-indusert myokarditt er i samme størrelsesorden som forekomsten av agranulocytose, og har foreslått å innføre oppfølgingsprogrammer for myokarditt på samme måte som for aranulocytose for pasienter som behandles med klozapin. Det er ikke konkretisert hva dette skal innebære eller hvordan det best kan gjennomføres (4).

Flere oppslagsverk angir at myokarditt vanligvis oppstår i løpet av de første 2 månedene av behandlingen, men at symptomer kan oppstå når som helst i forløpet. Identifiserte risikofaktorer er rask doseøkning (over 920 mg i løpet av 9 dager fra behandlingsstart), samtidig bruk av valproat, og alder over 50 år (5,6).

Risiko for myokarditt etter behandlingspause og re-oppstart med klozapin
Det er publisert en kasuistikk som beskriver myokarditt hos en pasient som startet opp igjen med klozapin etter en behandlingspause. Pasienten hadde vært stabil på klozapin i om lag 10 år da behandlingen ble autoseponert. Symptomforverring oppstod, og klozapin ble startet opp igjen med dosetitrering under innleggelse. Okkult myokarditt ble oppdaget ved en rutinemessig måling av troponin I. Forfatterne konkluderer med at klozapin-indusert myokarditt kan oppstå uansett tidspunkt for re-start av tidligere behandling, dersom "the immunological milieu permits". De anbefaler derfor rutinemessig monitorering av hjerteenzymer hos alle pasienter under opptitrering av klozapin, uavhengig av om de tidligere har vært stabilisert på slik behandling (7).

Re-eksponering etter myokarditt oppstått under klozapinbehandling
Som nevnt over er det angitt i preparatomtalen (SPC) at pasienter som får myokarditt under behandling med klozapin ikke skal re-eksponeres. Det er imidlertid publisert noen kasuistikker der dette har blitt gjort, og forfatterne av en artikkel fra 2015 har gjort en oppsummering av kjente tilfeller på dette tidspunktet. De konkluderer med at suksessen ved re-eksponering er varierende. Det er altfor få tilfeller til at sikre konklusjoner kan trekkes, og ikke grunnlag for å gi konkrete anbefalinger om oppfølging og monitorering. Dersom re-eksponering gjennomføres gir forfatterne likevel noen anbefalinger for monitorering med tanke på å forebygge nye hendelser, med særlig tett oppfølging de to første månedene etter reoppstart av klozapin. Ecco-undersøkelse, EKG, blodtrykk, puls, temperatur, CRP, troponin-I, eosinofil-telling, samt egenevaluering fra pasientens side på brystsmerter, palpitasjoner og influensalignende symptomer foreslås (3). Vi presiserer at re-eksponering for klozapin etter gjennomgått myokarditt eller kardiomyopati er kontraindisert, og at slik behandling derfor er å anse som off-label.

Klozapin og perimyokarditt
Perikarditt, eller serositt (perikarditt og perikardeffusjon med eller uten pleuraeffusjon) er omtalt som en bivirkning av klozpin i en kilde (6). Tre enkeltstående tilfeller er rapportert hos pasienter under behandling med klozapin. I ett tilfelle gikk tilstanden tilbake ved seponering av klozapin. I et annet tilfelle beskrives EKG-endringer og økning i troponin I, som er en sensitiv og spesifikk markør for myokardskade. Søk i PubMed på klozapin og perimyokarditt gir to treff; ett på en kasuistikk der en pasient fikk betydelig parenchymal infiltrasjon in beggelunger, perikardvæske og hjertesvikt. Forfatterne konkluderer med at klozapin-indusert parenchymal lungesykdom og perimyokarditt var den mest sannsynlige årsaken (8).

KONKLUSJON
Klozapin er kontraindisert ved alvorlig hjertesykdom som for eksempel myokarditt. Re-eksponering av pasienter som har utviklet myokarditt under behandling med klozapin er ikke anbefalt; selv om noen få vellykkede re-ekseponeringer er beskrevet er det også beskrevet fatal utgang av slik behandling. Reoppstart av klozapin etter behandlingspause av andre årsaker er også beskrevet å kunne gi myokarditt. Tilgjengelig dokumentasjon tyder på at myokarditt kan oppstå når som helst i behandlingsforløpet, men at risikoen er størst de første 4-8 ukene etter oppstart, også hos pasienter som har brukt klozapin over lengre tid tidligere.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lepnex. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29.08.2017).
2. Cooper LT. Etiology and pathogenesis of myocarditis. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28.07.2017).
3. Cook SC, Ferguson BA et al. Clozapine-induced myocarditits: prevention and considerations in rechallenge. Psychosomatics 2015;56:685-90.
4. Goldsmith DR, Cotes RO. An Unmet Need: A Clozapine-Induced Myocarditis Screening Protocol. Letter to the editor. Prim Care Companion CNS Disord. 2017 Aug 3;19(4).
5. Micromedex® 2.0 (online). Clozapine (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29.11.2017).
6. Aronson JK, editor. Meylers side effects of psychiatric drugs 2009: 263-5.
7. Smith LT, Symons E et al. Asymptomatic myocarditis during clozapine re-titration, in a patient who had previously been stable on clozapine for 10 years (abstract). Australas Psychiatry 2014;22(6):539-42.
8. Bugge E, Nissen T et al. Probable clozapine-induced parenchymal lung disease and perimyocarditis: a case report. BMC Psychiatry 2016; 16(1):438.