Frågedatum: 2002-10-22

RELIS database 2002; id.nr. 504, RELIS Nord-Norge

Hyaluronsyre ved kneleddsartrose

Fråga: En pasient vurderer behandling med hyaluronsyre mot kneleddsartrose. Pasienten ønsker informasjon om mulige bivirkninger og behandlingseffekt.

Svar: Hyaluronsyre bidrar til å gi synovialvæsken viskoelastiske egenskaper, og synovialvæsken vil dermed virke både smørende og støtdempende. Ved artrose er konsentrasjon og molekylvektsfordeling av hyaluronsyre endret, og dette påvirker funksjonen av leddet. Man antar at hyaluronsyre også kan virke direkte på funksjonen til synovial cellene (1).

Preparater med hyaluronsyre består av fraksjoner med forskjellig molekylvekt (500-1000 kDa) eller av hylaner. I hylaner er hyaluronsyremolekylene sammenkoplet med svovelbindinger. Dette gir høyere molekylvekt, økt viskositet og elastisitet, og økt nedbrytningstid (2).

Farmakokinetikk
Naturlig forekommende hyaluronsyre har kort halveringstid i synovialvæsken, mens rensede eller syntetiske produkter med større molekylvekt kan ha halveringstider på 17-36 timer (1). Det er ikke vist at intraartikulær injeksjon av hyluronsyre i kneet gir langvarig endring av viskositet eller elastisitet av synovial væsken (3).

Placeboeffekt
Det er vist at intraartikulær injeksjon har en betydelig placeboeffekt (4). Studier av effekt uten kontrollgruppe eller uten blinding er derfor beheftet med stor usikkerhet, og kan etter vårt syn ikke tillegges særlig vekt.

Studier
Det foreligger fem relativt store studier (n > 120) hvor man med en dobbelt blind, placebo kontrollert design har undersøkt effekten av intraartikulær injeksjon hos pasienter med kneleddsartrose (5-9). Resultatene er ikke entydige, og er tildels avhengige av analysemetoden.

En studie analyserte kun data fra dem som fullførte studien (5), mens de andre også analyserte på basis av dem som ble inkludert i studien ("intention to treat"). En "intention to treat" analyse gir et mer konservativt og valid estimat av behandlingseffekten, da denne beholder randomiseringen og ikke blir påvirket av et mulig skjevt frafall fra studien.

Studien hvor forfatterne kun analyserte resultatene fra dem som fullførte studien, fant negativ effekt av hyaluronsyre (5). En annen studie fant ingen effekt av hyaluronsyre uavhengig av hvilken metode som ble brukt (6), mens en fant positiv effekt blant dem som fullførte og ingen effekt dersom intention to treat prinsippet ble brukt (7). Senere analyser av subgrupper i disse studiene, kan tyde på at enkelte pasienter kan ha mer nytte av slik behandling enn andre. En artikkel antyder at dette først og fremst kan gjelde dem med lite uttalt sykdom (bedømt radiologisk) (1).

I en studie som inkluderte 226 pasienter i en prospektiv, randomisert, dobbelt blind design, fikk pasientene 3 ukentlige injeksjoner med hyaluronsyre eller saltvann (8). Pasientene ble fulgt i ytterligere 25 uker, og forfatterne fant signifikant bedre effekt vurdert på flere endepunkter i behandlingsgruppa enn i kontrollgruppa.

En relativt ny studie (n=120) undersøkte effekten av hyaluronsyre mot et NSAID og placebo (9). En gruppe fikk hyaluronsyre injeksjon og placebo tablett, gruppe 2 fikk hyaluronsyre og NSAID, gruppe 3 fikk NSAID og placebo injeksjon og gruppe 4 fikk placebo tablett og injeksjon. Injeksjonene ble satt ved baselinje, 1 og 2 uker etter baselinje og de primære endepunktene ble evaluert 3 uker etter baselinje. Forfatterne fant behandlingseffekt mellom baselinje og evaluering vurdert ved hjelp av en smertescore i alle gruppene, men mellom gruppene var det kun skilnad mellom gruppe 3 og 4. Dette indikerer altså at NSAID er mer effektivt enn placebo. Videre oppfølging etter 12 uker viste ingen endring av disse funnene. På tross av dette, og uten å vise til noen statistisk analyse, konkluderer forfatterne med at hyaluronsyre ser ut til å være like effektivt som NSAID. Dersom forfatterne hadde brukt et annet endepunkt (WOMAC score) som de målte som sitt primære endepunkt, ville de funnet signifikant bedring i alle gruppene. Resultatene fra denne studien er reanalysert med en annen metode av andre forskere. Denne metoden gir anledning til undersøke om hyaluronsyre er mer effektivt enn placebo etter at man har justert for samtidig behandling med NSAID hos halvparten av pasientene (1). Deres konklusjon er at NSAID i denne studien hadde mer enn 40 ganger bedre effekt på smertescore enn hyaluronsyre, og at hyaluronsyre ikke hadde bedre effekt enn placebo. Disse forfatterne fant heller ingen effekt på andre relevante endepunkter.

En oppsummering av 3 studier med et hylan produkt viser at tre ukentlige injeksjoner hadde god effekt hos 47-71 % av pasientene i behandlingsggruppen sammenlignet med 8-29 % av dem som fikk placebo (2). Etter 6 måneder rapporterte 39-53 % i behandlingsgruppa om fortsatt smertefrihet sammenlignet med 13-22 % i kontrollgruppen. Ingen av disse studiene inkluderte mer enn 120 pasienter totalt, og en av dem hadde ikke placebogruppe.

Cochrane Foundation har publisert en protokoll for et review om problemstillingen, men det er ikke klart når denne oversikten vil bli publisert (10).

Bivirkninger
De vanligste bivirkningene er smerter eller hevelse, eller lokale hudbivirkninger (11). Behandlingen må avbrytes hos 1,5 - 3,4% av pasientene. Det er dessuten holdepunkter for at risiko for akutte lokale reaksjoner øker hos pasienter som får flere behandlinger (12).

Konklusjon
Data er ikke entydige, og gir etter vårt syn gir ikke grunnlag for en generell anbefaling av intraartikulær bruk av hyaluronsyre ved artrose i kneet. Det kan være forskjell mellom ulike preparater og det kan være subgrupper av pasienter som vil ha nytte av slik behandling, men dette er ikke spesifikt undersøkt i studier med adekvat design.

Eventuelle bivirkninger er som regel forbigående, men insidensen kan øke hos pasienter som får flere behandlinger.

1. Felson DT, Anderson JJ. Hyaluronate Sodium Injections for Osteoarthritis. Hope, Hype, and Hard Truths. Arch Intern Med 2002; 162: 245-7.
2. Wen DY. Intra-articular hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis. Am Fam Physician 2000; 62: 562-70, 572.
3. Brandt KD et al. Intraarticular injection of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 1192-1203.
4. Kirwan J. Is there a place for intra-articular hyaluronate in osteoarthritis of the knee? Knee 2001; 8: 93-101.
5. Puhl W et al. Intra-articular sodium hyaluronate in osteoarthritis of the knee: a multicenter, double blind study. Osteoarthritis Cartilage 1993; 1: 233-41.
6. Lohmander LS et al. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of the knee: a randomized, double blind, placebo controlled clinical trial. Ann Rheum Dis 1996; 55: 424-31.
7. Altman RD et al. Intraarticular hyaluronate (Hyalgan) in the treatment of patients with osteoarthritis in the knee: a randomized clinical trial. LJ Rheumatol1998; 25: 2203-12.
8. Brandt KD et al. Efficacy and safty of intraarticular sodium hyaluronte in knee osteoarthritis. ORTHOVISC Study Group. Clin Orthop 2001; 385: 130-43.
9. Petrella JR et al. Effects of Hyaluronate Sodium on Pain and Physical Functioning in Osteoarthritis of the Knee. Arch Intern Med 2002; 162: 292-8.
10. www.cochrane.org (Musculoskeletal Group) Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee. (30.10.02)
11. Drugdex® System. Drug evaluation. Hyaluronic acid. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 114 expires 12/02.
12. Leopold SS et al. Increased frequency of acute local reactions to intra-articular hylan GF-20 (synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. J Bone Joint Surg Am 2002; 84: 1619-23 [Abstract].