Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Er imikvimod krem trygt ved autoimmune sykdommer?



Fråga: Det gjelder en pasient med MPO positiv vaskulitt som har kronisk nyresvikt på grunn av dette. Vedkommende har også tyreoiditt, og bruker levotyroksin. Pasienten har fått uttalte kondylomer, og det vurderes oppstart med Aldara (imikvimod). Vi ser i preparatomtalen at imikvimod skal brukes med forsiktighet ved autoimmune sykdommer. Denne pasienten har jo to autoimmune sykdommer. Er det trygt for pasienten å bruke Aldara?

Svar: Imikvimod (imiquimod) er et kjemoterapeutikum til utvortes bruk godkjent for bruk mot genitale og perianale veneriske vorter, overflatisk basalcellekreft og aktinisk keratose. Imikvimod har ingen direkte antiviral eller antiproliferativ effekt, men modifiserer immunresponsen (1). Imikvimod stimulerer til syntese og frigjøring av cytokiner, spesielt interferon (IFN)-alfa, INF-gamma og interleukin-12, og forsterker både den medfødte og den ervervede immunresponsen via aktivering av Toll-liknende reseptor 7 som finnes på flere immunceller (2-4).

Den systemiske absorpsjonen angis å være minimal (< 0,9 %) og absorbert legemiddel skilles raskt ut, det meste renalt men noe også via feces. Noen data tyder imidlertid på at topikalt administrert imikvimod kan gi økning også i systemiske nivåer av INF-alfa og andre cytokiner (1, 5, 6).

Imikvimod og autoimmune sykdommer
Autoimmune sykdommer er ifølge preparatomtalen ikke en kontraindikasjon for bruk av imikvimod, men under forsiktighetsregler angis det at imikvimod krem skal brukes med forsiktighet hos pasienter med autoimmune sykdommer. Hos disse pasientene bør man vurdere nytten av behandlingen opp mot risikoen for en eventuell forverring av den autoimmune sykdommen. Under bivirkningsavsnittet angis det at sjeldne tilfeller av forverring av autoimmun sykdom er rapportert, uten at dette er nærmere spesifisert (1).

Oppslagsverket Lexicomp har litt mer utdypende informasjon, og angir at det etter markedsføring er rapportert blant annet om akutt forverring av multippel sklerose, psoriasis eller forverring av psoriasis, Henoch-Schönlein purpura (IgA vaskulitt), ulcerøs kolitt eller forverring av ulcerøs kolitt, immun trombocytopeni (ITP), tyreoiditt samt spondylartritt eller forverring av spondylartritt (7).

Vi har ved søk i PubMed og Embase funnet flere kasuistikker som beskriver utvikling eller forverring av autoimmune sykdommer under topikal bruk av imikvimod, som for eksempel:

- To tilfeller med akutt forverring av myasthenia gravis: En 72 år gammel mann med myasthenia gravis kontrollert med pyridostigmin og azatioprin startet topikal imikvimod mot melanom på nesen (2 x 1,5 cm). Etter to uker fikk han forverring av myasthenia gravis. Behandlingen med imikvimod ble stoppet, og tre uker senere var den autoimmune sykdommen under kontroll igjen (3). En 80 år gammel kvinne med myasthenia gravis kontrollert uten medisiner fikk forverring av sykdommen én uke etter oppstart med imikvimod mot multiple plateepitelkarsinom på leggene. Symptomene gikk tilbake etter behandling med pyridostigmin (3, 8).

- Forverring av spondyloartropati: en 19 år gammel kvinne med spondyloartropati godt kontrollert de siste 2,5 årene med sykdomsmodifiserende antirevmatiske midler (DMARDs) startet behandling med topikal imikvimod mot HPV-relaterte vorter på hender og i underlivet. Etter to uker opplevde hun forverring av den revmatiske sykdommen, og etter ytterligere én uke seponerte hun imikvimod. Til tross for intensivert behandling med DMARDs tok det tre måneder før spondyloartropatien igjen var under kontroll (6).

- Utvikling av idiopatisk trombocytopenisk purpura: En 55 år gammel kvinne med kjent Addisons og Graves sykdom (behandlet med henholdsvis glukokortikoider og karbimazol) utviklet akutt idiopatisk trombocytopenisk purpura etter å ha brukt imikvimod mot melanom på nesen (1,2 x 1,2 cm). Imikvimod ble seponert og hun fikk behandling med glukokortikoider etterfulgt av hurtig normalisering av blodplatenivået (2).

- Utvikling av lymfocyttisk vaskulopatisk reaksjon ("lymphocytic vasculitis"): En 74 år gammel kvinne fikk inflammasjon og sårdannelse i huden etter bruk av imikvimod i 6 uker mot basalcellekarsinom. Utredning avdekket "lymphocytic vasculitis" i affisert hudområde (9).

- Forverring a dermatomyositt: En 47 år gammel kvinne fikk forverring av dermatomyositt etter 1 måneds behandling med imikvimod mot basalcellekarsinom på brystet (10).

- Tilfeller med psoriasis/forverring av psoriasis, lichen planus, lichen sclerosus, lichen planopilaris, subakutt kutan lupus erytematosus, pemfigus foliaceus, tilbakefall av pemfigus vulgaris, vitiligo, utbrudd av Behçets sykdom med mere (4, 5, 11-14).

Spontanrapporterte bivirkningsmeldinger
Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO*) inneholder om lag 130 rapporter om ulike autoimmune reaksjoner mistenkt utløst eller forverret av imikvimod. I tillegg kommer eventuelle tilsvarende reaksjoner som ved registrering i databasen ikke er direkte klassifisert som autoimmune reaksjoner. Blant de rapporterte reaksjonene er tyreoiditt og vaskulitt (lite utdypende beskrevet), samt flere av de reaksjonene som allerede er nevnt (15).

KONKLUSJON
Til tross for lav systemisk absorpsjon er det ved topikal bruk av imikvimod rapportert om flere tilfeller med induksjon eller forverring av både dermale og systemiske autoimmune sykdommer. Det vil etter vår vurdering derfor kunne være en reell risiko for at denne pasienten får forverring av sine grunnsykdommer dersom hun bruker imikvimod. Det er imidlertid vanskelig å estimere hvor stor denne risikoen er. Det er derfor viktig å foreta en nøye nytte-/risikovurdering i samråd med pasienten.


*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aldara. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16.12.2016).
  2. Whatling EA, Balghari K et al. Immune thrombocytopenic purpura: A rare side effect in a patient treated with imiquimod for lentigo maligna. JPRAS Open 2017; 13: 77-80.
  3. Saad S, Mansouri B et al. Acute exacerbation of myasthenia gravis with topical imiquimod use. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2017; 30(3): 333.
  4. Maguiness SM, Farsani TT et al. Imiquimod-induced subacute cutaneous lupus erythematosus-like changes. Cutis 2015; 95(6): 349-51.
  5. Drummond A, Pichler J et al. Lichen planopilaris after imiquimod 5% cream for multiple BCC in basal cell naevus syndrome. Australas J Dermatol 2015; 56(4): e105-7.
  6. Benson E. Imiquimod: potential risk of an immunostimulant. Australas J Dermatol 2004; 45(2): 123-4.
  7. Lexicomp in UpToDate. Imiquimod: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 29. januar 2018).
  8. Wolfe CM, Tefuri N et al. Exacerbation of myasthenia gravis durign imiquimod (abstract). J Drugs Dermatol 2007; 6(7): 745-6.
  9. Treviño J, Prieto VG et al. Atypical lymphocytic reaction with epidermotropism and lymphocytic vasculopathic reaction (lymphocytic vasculitis) after treatment with imiquimod. J Am Acad Dermatol 2006; 55(5 Suppl): S123-5.
  10. Meyer A, Alsaleh G et al. Dermatomyositis flare on imiquimod therapy highlights a crucial role of aberrant TLR7 signalling. RMD Open 2016; 2(2): e000294.
  11. Gilliet M, Conrad C et al. Psoriasis triggered by toll-like receptor 7 agonist imiquimod in the presence of dermal plasmacytoid dendritic cell precursors. Arch Dermatol 2004; 140(12): 1490-5.
  12. O&#039;Mahony C, Yesudian PD et al. Imiquimod use in the genital area and development of lichen sclerosus and lichen planus. Int J STD AIDS 2010; 21(3): 219-21.
  13. Nantel-Battista M, Veillux B et al. Drug-induced relapse of pemphugus vulgaris by topicl imiquimod therapy (konferanseabstract). J Am Acad Dermatol 2012; 66(4 suppl 1): AB104.
  14. Kaya TI, Tursen U et al. Large genital ulcers in a patient with Behçet&#039;s disease associated with imiquimod cream treatment for external genital warts. Clin Exp Dermatol 2008; 33(6): 783-4.
  15. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 29. januar 2018).