Legemidler mot astma til pasient med Gilberts syndrom
Fråga: En pasient med nedsatt leverfunksjon (Gilbert syndrom) trenger medisiner mot astma. Hvilke legemidler kan brukes? Pasienten har tidligere hatt god effekt av Bricanyl (terbutalin). Inhalasjonsteroider og muskarinantagonister kan også være aktuelt.
Svar: Gilberts syndrom
Gilberts syndrom er en mild, ikke-hemolytisk, ukonjugert hyperbilirubinemi kjennetegnet ved bilirubinnivåer <102 micromol/L (<6 mg/dL). Tilstanden er arvelig, forekomsten varierer mellom 4 % og 16 % i ulike populasjoner, og den oppdages ofte i ungdomsårene når endringer i konsentrasjonen av kjønnshormoner påvirker bilirubinkonsentrasjonen. Gilberts syndrom karakteriseres av episodisk gulsott, som oftest trigget av stressfaktorer som manglende matinntak, infeksjoner, dehydrering, søvnmangel eller psykisk stress. Årsaken til hyperbilirubinemien er manglende konjugeringskapasitet, forårsaket av en defekt i promotoren til genet som koder for enzymet uridin difosfoglukuronat glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). UGT1A1 katalyserer konjugering av bilirubin med glukuronsyre og omdanner med dette bilirubin til en vannløselig forbindelse som kan skilles ut i gallen. Pasienter med Gilberts syndrom har en mutasjon i UGT1A1 (1).
Legemidler og Gilberts syndrom
Ingen medikamentell behandling er nødvendig ved Gilberts syndrom. En kilde nevner imidlertid at fenobarbital induserer UGT, og at fenobarbital derfor kan øke eliminasjonen av bilirubin dramatisk (2a). Tiltak utover reversering av det som forårsaket hyperbilirubinemien er unødvendig (3). Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) har utarbeidet informasjon for pasienter om Gilbert syndrom (4).
Glukuronidering er en aktuell eliminasjonsvei for legemidler. Noen legemidler glukuronideres direkte, mens andre metaboliseres (ofte til inaktive metabolitter) før de glukuronideres. Individuell variasjon i glukuronideringskapasitet er kjent, men relevansen av dette for legemiddelbruk ser ut til å være lite kartlagt. I teorien kan legemidler som elimineres på denne måten akkumuleres og dermed øke risikoen for bivirkninger eller toksisitet. For legemidler med smalt terapeutisk vindu kan dette tenkes å være aktuelt. UGT er en familie av flere enzymer som medierer glukuronidering av ulike endogene og eksogene forbindelser. Bilirubin-UGT er involvert i glukuronideringen av østrogen samt av visse legemidler og karsinogener, blant annet irinotecan (cytostatikum). Paracetamol og tolbutamid (antidiabetikum) glukuronideres også ved hjelp av bilirubin-UGT, men det er uklart om endringer i glukuronideringskapasitet i den grad det er snakk om ved Gilberts syndrom har klinisk betydning for bivirkningsrisikoen ved bruk av disse legemidlene. Det gis vanligvis ikke anbefalinger om å unngå paracetamol eller tolbutamid hos pasienter med Gilberts syndrom. Kloramfenikol, morfin og oksazepam er andre eksempler på legemidler som glukuronideres, men det ser ikke ut til å være noen direkte sammenheng mellom nivået av bilirubin og serumkonsentrasjonen av disse legemidlene (1, 2b).
Eliminasjon av legemidler mot astma
Vi har sett på farmakokinetikken til legemidler mot astma, med spesielt fokus på eliminasjon og eventuell involvering av UGT. Kilder til disse opplysningene er de respektive preparatomtalene samt Lexicomp in UpToDate (ref).
- terbutalin: metaboliseres i lever til inaktive sulfatkonjugater
- salbutamol: metaboliseres i leveren til inaktive sulfatforbindelser
- salmeterol: metaboliseres i lever via CYP3A4
- formoterol: delvis direkte glukuronidering, delvis O-demetylering via flere forskjellige CYP-enzymer (2D6, 2C8/9, 2C19, 2A6)
- beklometason: prodrug, omdannes raskt under absorpsjonen og metaboliseres videre via CYP3A4 til andre, mindre aktive metabolitter. 10-15% utskilles i urinen, både i fri og konjugert form (type konjugering ikke angitt, men anses ikke som viktig siden metabolittene er lite aktive)
- budesonid: metaboliseres i lever via CYP3A4 til to metabolitter, som har <1% av aktiviteten til modersubstansen (i praksis inaktive)
- flutikason: metaboliseres i lever via CYP3A4 til en inaktiv metabolitt
- ciklesonid: hydrolyseres til en aktiv metabolitt via esteraser. Metabolitten metaboliseres videre i lever av CYP3A4 med bidrag fra CYP2D6
- mometason: biotilgjengelighet etter inhalasjon er svært lav. Metaboliseres i lever til flere metabolitter. Fekal utskillelse (8 % renal)
- ipratropium: noe (60%) metaboliseres via esterhydrolyse til inaktive metabolitter
- tiotropium: ikke-enzymatisk spalting til inaktive metabolitter. Noe levermetabolisme (CYP2D6 og CYP3A4)
Vurdering
Systemisk biotilgjengelighet av astmalegemidler administrert ved inhalasjon er varierende, men gjennomgående lav. Ingen av legemidlene som er nevnt ovenfor er spesielt toksiske, og det er stor forskjell i effektiv og toksisk dose. Systemiske bivirkninger ses sjelden og er sjelden relevante med mindre pasienten har andre sykdommer som medfører spesiell sensitivitet for beta-agonisme eller kolinerg blokade.
Som vist i oversikten er det kun ett av legemidlene; formoterol, som glukuronideres direkte. Vi vet ikke om reaksjonen katalyseres av samme UGT som bilirubin. Noen av legemidlene har metabolitter som konjugeres, men en eventuell akkumulering her på grunn av redusert konjugeringskapasitet har liten betydning siden metabolittene er inaktive.
KONKLUSJON
Med et mulig unntak for formoterol er det vår vurdering at eliminasjonen av de ovennevnte legemidlene ikke vil påvirkes av pasientens noe reduserte glukuronideringskapasitet. Gilberts syndrom vil sannsynligvis ikke være til hinder for bruk av astmalegemidler på samme måte som ellers.
- Roy-Chowdhury J, Roy-Chowdhury N et al. Gilbert syndrome and unconjugated hyperbilirubinemia due to bilirubin overproduction. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 05.07.2017).
- Gibson GG, Skett P (eds). Introduction to drug metabolism 3rd ed 2001: a) 221, b) 71
- Gilbert syndrome. In: BMJ Best practice. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: November 2017).
- Norsk elektronisk legehåndbok. Gilberts syndrom. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 10.03.2017).
- Lexicomp in UpToDate. Terbutaline, Salbutamol, Almeterol, Formoterol, Beclomethasone, Budesonide, Fluticasone, Ciclesonide, Momethasone, Ipratropium, Thiotropium: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 09.02.2018).