Frågedatum: 2018-02-23

RELIS database 2018; id.nr. 5125, RELIS Nord-Norge

Serumkonsentrasjon av vankomycin ved kontinuerlig infusjon

Fråga: Henvendelse fra klinisk farmasøyt: en pasient som ligger på ECMO får vankomycin som kontinuerlig infusjon. Farmasøyten er bedt om å finne ut hvilken serumkonsentrasjon som bør tilstrebes ved slik dosering, og henvender seg til RELIS angående dette.

Svar: Vankomycin
Intravenøst vankomycin gis vanligvis to eller fire ganger i døgnet, avhengig av størrelsen på dosen, og som infusjon over minst 60 minutter (1). Initialdosen hos normalvektige pasienter baseres på kroppsvekt, deretter justeres dosen ut fra plasmakonsentrasjon målt rett før neste dose (det vil si bunnverdi, eller through). Preparatomtalen (SPC) angir at serumkonsentrasjonen skal måles 2. behandlingsdag, umiddelbart før neste dose gis og 1 time etter infusjonen. Terapeutisk blodkonsentrasjon skal ligge mellom 30-40 mg/liter (ikke >50 mg/liter) 1 time etter avsluttet infusjon, og laveste nivå (kort tid før neste dose) skal ligge mellom 5-10 mg/liter (2). Ved alvorligere infeksjoner kan C0 ligge høyere; 10-15 eller 15-20 mg/L. En annen tilnærming er å gi døgndoser som gir en AUC24 (arealet under plasmakonsentrasjonskurve) som er 400 ganger høyere enn MIC-verdien for den aktuelle bakterien (3).

Til pasienter med normal nyrefunksjon resulterer gjentatte intravenøse infusjoner av 1 g vankomycin (15 mg/kg) over 60 minutter gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner på omlag 50-60 mg/l, 20-25 mg/l og 5-10 mg/l henholdsvis umiddelbart, 2 timer og 11 timer etter fullført infusjon. Vankomycin metaboliseres i liten grad. Etter parenteral administrering utskilles vankomycin nesten fullstendig som et mikrobiologisk aktivt stoff (ca. 75-90% i løpet av 24 timer) gjennom glomerulær filtrering via nyrene. Eliminasjonshalveringstiden for vankomycin er 4-6 timer hos pasienter med normal nyrefunksjon, og et avvik i fra optimalt tidspunkt for måling av bunnkonsentrasjonen på mer enn 30 minutter kan føre til feilberegning av neste dose (2,3).

Kontinuerlig infusjon av vankomycin
En metaanalyse basert på 43 studier der forfatterne har rapportert vurdering av kontinuerlig versus intermitterende infusjon av vankomycin fremhever måling av steady-state-plasmakonsentrasjoner (Css) som en fordel, siden variasjoner knyttet til måling av C0 da unngås. Vankomycin gir ikke-konsentrasjonsvhengig bakteriedrap, og høye toppkonsentrasjoner er ikke nødvendig for bakteriedrap. I motsetning til i USA, der intermitterende infusjon av vankomycin er vanligst, brukes det mange steder i Europa kontinuerlig infusjon. Forfatterne av metaanalysen angir at vanlig praksis er å gi en loading-dose på 15-20 mg/kg, etterfulgt av infusjon av 10-40 mg/kg/døgn basert på nyrefunksjon. Css bør ligge i området 20-30 mg/L. Forfatterne viser også til at de ulike studiene ikke har hatt statistisk styrke til å vise en eventuell forskjell mellom infusjonsmetodene (kontinuerlig eller intermitterende) når det gjelder resultatet av behandlingen. Studiene har også variert med hensyn til aktuell bakterie samt behandlingsintensitet (Css) (3). Det er imidlertid publisert en annen metaanalyse som konkluderer med at kontinuerlig og intermitterende infusjon ikke er forskjellige når det gjelder behandlingseffekt, men at kontinuerlig infusjon er tryggere (lavere forekomst av nefrotoksisitet). Forfatterne etterlyser randomiserte kontrollerte studier som kan bekrefte funnene (4).

I en prospektiv studie på pasienter med sepsis ble det gitt en loading-dose på 35 mg/kg som infusjon over 4 timer, etterfulgt av kontinuerlig infusjon av en døgndose beregnet ut fra kreatinin-clearance (Cockroft-Gaults formel). Plasmakonsentrasjon i området 20-30 mg/L målt 12 og 24 timer etter behandlingsstart, samt dagen etter, og ble ansett som adekvat. På tidspunktet 12 timer etter behandlingsstart ble det målt utilstrekkelig plasmakonsentrasjon hos 16 % av pasientene. Forfatterne konkluderer med at nøyaktiv måling av kroppsvekt og nyrefunksjon er essensielt for korrekt beregning av vankomycin-dosen. Høy kroppsmasseindeks og økt renal clearance er faktorer som kan bidra til underdosering (5).

Har ECMO betydning for dosering av vankomycin?
Forfatterne av en helt fersk artikkel (accepted) fant at pasienter som i tillegg til veno-venøs hemofiltrasjon også fikk ECMO-behandling i mindre grad enn de som ikke fikk ECMO oppnådde C0-målet for vankomycin. Vankomycin ble i denne studien gitt som intermitterende infusjon (loading-dose 15-20 mg/kg, deretter 7,5 mg/kg hver 12.time). Tett monitorering av vankomycin plamsakonsentrasjon anbefales hos pasienter på ECMO (6).

Ulike legemidlers farmakokinetikk kan endres ved bruk av ECMO. Generelt vil det ses en økning i tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd) og en reduksjon i clearance og eliminasjon. Forfatterne av en oversiktsartikkel om dette angir at det ikke er sett endringer i plasmakonsentrasjonen av blant annet vankomycin hos pasienter under ECMO-behandling, men angir samtidig at det trolig vil være individuelle variasjoner her og at det derfor trengs kinetikkstudier av relativt stort omfang for å avklare dette (7).

Monitorering, overvåkning og risiko for toksisitet av vankomycin
Hos pasienter som får vankomycin over en lengre periode eller samtidig med andre legemidler som kan forårsake nøytropeni eller agranulocytose, bør leukocyttnivåer overvåkes jevnlig. Alle pasienter som får vankomycin bør ta jevnlige blodprøver, urinprøver, funksjonstester i lever og nyrer. Risikoen for vankomycin-toksisitet er økt ved høye blodkonsentrasjoner eller langvarig terapi. Regelmessig monitorering av blodnivåer av vankomycin er indisert ved høydoseterapi og langtidsbruk, særskilt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller nedsatt hørsel, og likeledes ved samtidig bruk av henholdsvis nefro- eller ototoksiske substanser (2).

Waineo og medforfattere viser til en studie der man fant at risikoen for nyretoksisitet hos pasienter som fikk kontinuerlig vankomycin-infusjon var 11,6 % når Css var < 28 mg/L, mens risikoen var over 70 % når Css var >28 mg/L. De mener at kontinuerlig infusjon kan redusere behovet for høye doser av vankomycin, og dermed bidra til å unngå toksiske effekter som følger med høye doser (3).

VURDERING
Ved kontinuerlig infusjon av vankomycin anbefales ofte steady-state (Css) plasmakonsentrasjon i området 20-30 mg/L. ECMO-behandling ser under gitte forhold ut til å kunne bidra til en lavere plasmakonsentrasjon av vankomycin enn forventet. Hyppige konsentrasjonsmålinger og eventuelt dosejustering anbefales derfor i slike tilfeller.

1. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus. Dosering og konsentrasjonsmåling av antibiotika. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus/ (
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vancomycin. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29.07.2017).
3. Waineo MF, Kuhn TC et al. The pharmacokinetic/pharmacodynamic rationale for adminisertering vancomycin via continous infusion. J Clin Pharm Ther 2015; 40: 259-65.
4. Hao J-J, Chen H et al. Continous versus intermittent infusion of vancomycin in adult patients: a systematic review and meta-analysis. In J Antimicrobial Agnents 2016; 47: 28-35.
5. Cristallini S, Hites M et al. New regimens for continous infusion of vancomycin in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 4750-4756.
6. Yang C-J, Wu C-W et al. The effectof ECMO on the New vancomycin dosing regimen in critically ill patients receiving continous veno-venous hemofiltration. Ther Drug Monit 2018. Publish Ahead of print. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000495
7. Hahn J, Choi JH et al. Pharmacokinetic changes of antibiotic, antiviral, antituberculosis and antifungal agents during extracorporeal membrane oxygenation in critically ill adult patients. J Clin Pharm Ther 2017; 42(6): 661-671.