Doseringsprinsipp for klindamycin hos overvektige pasienter

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: På sykehuset hvor jeg jobber har vi en diskusjon rundt dosering av klindamycin hos overvektige. De nasjonale retningslinjene angir en prosentvis øking i dose ved overvekt for antibiotika generelt, men vi lurer på om det fins noe på virkestoffnivå? Det er i dette tilfellet snakk om en prosedyre hvor man har normaldosering 300 mg x 3, og hvor man ønsker å få med anbefaling om økt dose ved overvekt. Det er forslag om å angi 3-600 mg x 3 avhengig av vekt, men det blir jo ganske «rundt» igjen. Spørsmålet vårt er derfor om det fins spesifikke, validerte data på dosering av klindamycin ved overvekt, eller om man bør forholde seg til den generelle prosentvise økningen som er angitt i nasjonale retningslinjer?

Svar: Nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i sykehus foreslår følgende generelle tilnærming til pasienter som er overvektige (1):

Vekt 50-80 kg: normal dosering

Vekt 80-100 kg: 125 % av normal dosering

Vekt 100-120 kg: 150 % av normal dosering

Vekt 120-150 kg: 200 % av normal dosering

Vekt over 150 kg: Individuelle hensyn

Dette gjelder ikke for aminoglykosider da disse i liten grad distribueres i fettvev (1).

For antibiotika generelt og klindamycin spesielt er det viktig å gi korrekt dose med riktig doseringsintervall både ved forebygging (profylakse) og ved behandling av infeksjoner. En må kjenne prinsippene for farmakokinetikk og farmakodynamikk for å beregne korrekt tid mellom dosene (doseringsintervall) samt størrelse på den enkelte dose. Hvilke farmakokinetiske parametre som er viktige for om man oppnår optimalt drap av bakterier er ulikt for de forskjellige klasser antibiotika. Klindamycin har såkalt tidsavhengig bakteriedrap, og effektivitetsparameteret T> MIC; tid over MIC (minimum inhibitory concentration) er vesentlig. Det betyr at for å oppnå baktericid effekt må konsentrasjonen av antibiotikumet være over MIC over et visst nivå på aktuelt sted over lang nok tid (1). Dersom dosen blir for lav grunnet eksempelvis økt distribusjonsvolum relatert til overvekt, vil effekten kunne bli redusert eller utebli.

Ifølge UpToDate er klindamycin betraktet som et bakteriostatisk antibiotikum med baktericid effekt mot enkelte stafylokokk- og streptokokkstammer, samt noen anaerobe bakterier. Baktericid effekt varier med legemiddelkonsentrasjon, bakteriestamme og inokulum. Halveringstid ved normal nyrefunksjon er ~2,4 timer (2). Legemidlet distribueres godt til vev og skjelett (ikke til CSF), noe som indikerer at legemidlet har relativt høyt distribusjonsvolum (Vd). I databasen Drugbank er Vd ikke spesifisert (ikke tilgjengelig), mens oppslagsverket Micromedex angir intervallet 0,6 til 1,2 L/kg (3, 4). Det kan her nevnes at Micromedex også refererer til konsentrasjoner målt i ulike vev basert på administrert dose (3).

Hva har RELIS skrevet tidligere
En RELIS-utredning fra 2016 omtaler dosering av klindamycin ved overvekt. I utredningen vises det til at doseringen trolig bør justeres etter vekt, og det er foreslås å bruke total kroppsvekt (TBW), noe som innebærer at alle kilo teller. Doser inntil 4800 mg (1200 mg x 4) har blitt brukt hos overvektige, mens doser <10 mg/kg/dag ikke har gitt forventet effekt hos sykelig overvektige (5).

En av referansene i RELIS-utredningen er SPS (Specialist Pharmacy Service), et legemiddelinformasjonssenter innenfor NHS (National Health Service) i Storbritannia. De angir at prelimenære data indikerer at høyere doser av klindamycin bør brukes hos overvektige (5). Referansen (Haliloiv et al) som spesifikt anbefaler at man tar utgangspunkt i TBW, er basert på en studie fra 2012 hvor pasienter med abscess og/eller cellulitt blant annet ble behandlet med klindamycin. Klindamycindoser < 10 mg/kg/dag var assosiert med klinisk manglende effekt. I en subgruppeanalyse på morbide overvektige (BMI > 40) ble dosering i nedre del av intervall funnet å være en risikofaktor for behandlingssvikt. Mer spesifikt var klindamycin 150-300 mg peroralt hver 6.-8. time assosiert med behandlingssvikt etter utskrivelse (5).


Klindamycin og overvektige - hva angis andre steder?
Oppslagsverk og retningslinjer
UpToDate angir at intravenøs klindamycin vanligvis gis i doser i spennet fra 600-900 mg hver 8. time. Ved kirurgisk profylakse (hode, nakke) gis 600 mg IV 1-2 timer preoperativt. Det er ikke spesifisert noe vedørende overvekt (2).

SHS/NHS har nylig gjennomgått dokumentasjonen og rådene gitt tilbake i 2016, de konkluderer med at det er ikke har tilkommet ny informasjon for klindamycin. Gjeldende anbefaling er fortsatt standard dose justert for alvorlighet av infeksjon, men at høyere dose kan være nødvendig ved overvekt (6). I datagrunnlaget refereres det imidlertid til en farmakokinetikkstudie med klindamycin hos pasienter med osteomylitt (infeksjon i bein), hvor kroppsvekt var en av kovariablene. I denne studien fant forfatterne at 600 mg x 3 var tilstrekkelig opp til 75 kg kroppsvekt. Ved høyere kroppsvekt bør dosen være 900 mg x 3. Dette var basert på serumkonsentrasjonsmålinger hos 50 pasienter, (hvor av noen overvektige). Forfatterne brukte videre et datasimuleringsprogram for å predikere hvordan serumkonsentrasjon varierer med ulike variabler. Kroppsvekt er en variabel som, dersom den ikke justeres for, kan gi suboptimal konsentrasjon av klindamycin i både serum og i bein ved infeksjoner forårsaket med S. aureus (som eksempel), dette gitt mål om å oppnå 5 x MIC i beinvev (7).

American Society of Health-System Pharmacists (ASHP), Infectious Diseases Society of America (IDSA), Surgical Infection Society (SIS), and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) har i fellesskap utviklet retningslinjer for antibiotikaprfylakse ved kirurgi. Her er det generelt angitt at overvekt er en risikofaktor for infeksjon etter kirurgi. Otimal dosering av valgt antibiotika til profylakse er derfor essensielt. Utover dette gis det ingen eksplisitt anbefaling for hvor mye dosen av klindamycin skal økes, men det er generelt anbefalt å administrere 900 mg til voksne (8). Til sammenligning er det i norsk veileder anbefalt 600 mg ved som profylakse ved eksempelvis ortopedisk kirurgi, altså en ~30 % lavere dose (1).

Amerikanske Centers for Disease Control and Prevention (CDC) publiserte i 2017 en retningslinje om samme tema, hvor flere av forfatterne i den overfor nevnte felles retningslinjen fra blant annet ASHP og IDSA har medvirket. Det vises her til at det ikke er identifiserte noen randomiserte kontrollerte studier som har undersøkt fordeler/ulemper ved vektjustering av parenteral profylaktisk antibiotikadose hos pasienter med risiko for postoperativ infeksjon (9). Enkelte andre organisasjoner har imidlertid gitt noen anbefalinger om vektjustering av antibiotikadoser basert på observasjonsstudier og farmakokinetikkdata. Som eksempler nevnes forslag om doseøkning av cefazolin til 2 gram ved kroppsvekt >60-80 kg og 3 gram ved kroppsvekt >120 kg. Klindamycin er derimot ikke nevnt.

Studier
Smith og medarbeidere publiserte i 2017 en farmakokinetikkstudie av klindamycin hos overvektige barn. De fant at TBW var den mest robuste variabelen for estimering av kroppsstørrelse, og at kroppsvekt bør tas hensyn til ved dosering av klindamycin til overvektige (og ikke-overvektige) barn. Samtidig poengterer forfatterne at optimal dosering til barn over 90 kg ikke er kartlagt. For barn over 90 kg vil man med samme dose i mg/kg overskride maksimal angitt dose i preparatomtaler ((2700 mg per døgn i SPC), (900 mg x 3, 10 mg/kg hver 8. time tilsvarer 30 mg/kg/dag fordelt på tre doser som for 90 kg er 2700 mg per døgn)) (10).

Preparatomtaler
Til slutt kan det nevnes at den amerikanske preparatomtalen for klindamycin beregnet på intravenøs administrasjon angir at til barn (1 måned til 16 år) bør doseringen være i intervallet 20-40 mg/kg/dag fordelt på 3 til 4 like store doser. For voksne er det ved alvorlig infeksjon oppgitt dosering inntil 2700 mg fordelt på inntil 4 doser. Det angis imidlertid at doser på inntil 4800 mg er gitt ved livstruende infeksjon. Dosering ved overvekt er ikke spesifikt omtalt? (11). Doseringsforslagene i den amerikanske preparatomtalen er i overenstemmelse den norske preparatomtalen (12).

KONKLUSJON
Klindamycin er et antibiotikum som fordeles godt i vev, og økt kroppsmasse vil dersom det ikke justeres for, være en risikofaktor for terapisvikt. Vi ikke funnet særskilte validerte data for klindamycin og den generelle tilnærmingen i nasjonal retningslinje gir en pekepinn på hva som bør gjøres. Vi er enige med spørsmålsstiller i at man i prosedyrer for dosering av klindamycin bør ta hensyn til kroppsvekt. Eksakt ved hvilken kroppsvekt dosen bør økes (gitt samme grad av alvorlighet) avhenger av prosedyre, mikrobiologisk agens, MIC og hvor infeksjonsfokus er. Basert på hva vi har funnet og hva som angis i nasjonal veileder syntes det derfor plausibelt å foreslå at doseringen bør vurderes økt ved kroppsvekt > 75-80 kg. Den generelle doseringen på 300 mg x 3 vil da nærme seg 10 mg/kg/dag som er problematisert for enkelte indikasjoner.

Referenser:

1. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i sykehus. www.helsedirektoratet.no (Sist oppdatert: 8. januar 2018).
2. Johnson M. Clindamycin: An overview. Version 12.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. mars 2017).
3. Micromedex® 2.0 (online). Clindamycin (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. februar 2018).
4. Drugbank. Clindamycin. https://www.drugbank.ca. (Sist oppdatert: 10. april 2018).
5. RELIS database 2016; spm.nr. 11113, RELIS Vest. (www.relis.no)
6. UK Medicines Information (UKMi) pharmacists for NHS healthcare professionals. How should antibiotics be dosed in obesity? https://www.sps.nhs.uk. (Sist oppdatert: 1.mars 2017).
7. Bouazza N, Pestre V et al. Population pharmacokinetics of clindamycin orally and intravenously administered in patients with osteomyelitis. Br J Clin Pharmacol 2012; 74(6): 971-7.
8. Bratzler DW, Dellinger EP et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Surg Infect (Larchmt). 2013; 14(1): 73-156.
9. Berríos-Torres S, Umscheid CA et al. Centers for Disease Control and Prevention Guideline for the Prevention of Surgical Site Infection, 2017. JAMA Surg 2017; 152(8): 784-91.
10. Smith MJ, Gonzalez D et al. Pharmacokinetics of clindamycin in obese and nonobese children. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61(4).
11. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information CLINDAMYCIN IN 0.9% SODIUM CHLORIDE. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Sist oppdatert: April 2017).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Dalcin. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. april 2018).