Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Digoksin og nedsatt kognitiv funksjon



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Finnes det gode studier som tilsier at digoksin hos eldre kan føre til demens eller nedsatt kognitiv funksjon selv ved digoksinspeil innenfor referanseområdet? Hva kan årsakene være?

Svar: Digoksin og nedsatt kognitiv funksjon Nedsatt kognitiv funksjon er ikke nevnt som bivirkning i preparatomtalen til digoksin (1). En kilde angir likevel at rundt en fjerdedel av rapporterte bivirkninger på digoksin gjelder sentralnervøse effekter (deriblant angst, depresjon og delirium), men kognitive forstyrrelser er ikke spesifikt nevnt (2). En annen kilde nevner at eldre pasienter med aterosklerotisk sykdom er spesielt utsatte for nevropsykiatriske bivirkninger/toksisitet av hjerteglykosider. Her nevnes blant annet nedsatt hukommelse og amnesi (3).

Kliniske symptomer på overdosering av digoksin kan være vanskelig å skille fra bivirkningene som forekommer ved terapeutiske doser (1). Digoksin og andre hjerteglykosider har smalt terapeutisk vindu, men det er store individuelle forskjeller i hvilke doser som kan gi toksiske effekter. Lavt serumnivå av kalium vil for eksempel kunne gi større effekt enn forventet av en gitt dose (eller et gitt serumnivå) av digoksin. Vanlige symptomer på overdosering inkluderer blant annet desorientering, forvirring, delirium, akutte psykoser og hallusinasjoner (4).

Det er lite dokumentasjon på kognitiv funksjonsnedsettelse ved bruk av hjerteglykosider. Vi har ved søk i PubMed kun funnet små studier og kasusrapporter av eldre dato. Disse gjennomgås under.

Forfatterne av en studie fra 80-tallet undersøkte sammenhengen mellom plasmanivå av digoksin og evne til å utføre kognitive tester hos en gruppe hjertepasienter. Resultatene tydet på at økende plasmanivå av digoksin ga en progressiv svekkelse i auditorisk verbal læring og korttidshukommelse (5). Studien inkluderte imidlertid kun 12 pasienter, og den kliniske betydningen av resultatene er usikker.

I abstractet til en fransk artikkel er det angitt at nedsatt kognitiv funksjon eller kliniske tegn på demens hos eldre pasienter som bruker digoksin kan tyde på digitalisintoksikasjon. Symptomene kan være tilstede til tross for normale serumkonsentrasjoner av digoksin. For å redusere demenssymptomene anbefaler forfatterne seponering av digoksin (6). Artikkelen er ikke tilgjengelig på engelsk.

En notis i tidsskriftet Prescrire omtaler kortfattet to tilfeller av raskt innsettende kognitiv forstyrrelse hos to kvinner på henholdsvis 70 og 83 år som fikk digoksin mot atrieflimmer. Symptomene gikk tilbake hos begge kvinnene når digoksin ble seponert. Forfatterne anbefaler at digoksin legges til listen over legemidler som potensielt kan gi demens (7).

En kasusrapport beskriver en 74 år gammel mann som opplevde endringer i mental status ved bruk av digoksin mot atrieflimmer. Noen dager etter oppstart ble han forvirret, desorientert og anorektisk, og både kortids- og langstidsminnet var svekket. Han var også deprimert og engstelig. Serumkonsentrasjon av digoksin var godt innenfor normalt terapeutisk område, men økende. Det var ingen tegn til kardial toksisitet. På grunn av forverring i mental tilstand, anoreksi og økende serumkonsentrasjoner ble digoksin seponert. Pasienten ble markert bedre i løpet av 3 dager, og etter 3 uker var hans mentale status tilbake til det normale. I følge forfatterne tyder dette tilfellet på at ekstrakardiale symptomer på digoksin-toksisitet hos eldre kan oppstå til tross for serumkonsentrasjoner innenfor terapeutisk område (8).

Bivirkningsdatabasen Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag om lag 100 rapporter om demens og hukommelsessvikt, og rundt 40 rapporter på kognitive forstyrrelser som mistenkte bivirkninger av digoksin. I de fleste av tilfellene hadde pasientene fått flere legemidler som sammen med digoksin var mistenkt årsak til bivirkningene, og demens/hukommelsessvikt/kognitiv forstyrrelse var kun en av mange reaksjoner. Om digoksin var innenfor terapeutisk område eller ikke er ukjent. Rapportene inneholder for øvrig begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng med digoksin eller de andre legemidlene (9*).

Digoksin og bedring av kognitiv funksjon ved hjertesvikt og atrieflimmer
Nedsatt kognitiv funksjon er hyppig assosiert med sykdommer som hjertesvikt og atrieflimmer (10, 11). Ved hjertesvikt kan en mulig mekanisme bak dette være nedsatt cerebral sirkulasjon (10). Ved behandling av grunnlidelsen vil man i utgangspunktet forvente bedring av den kognitive funksjonen. Et par studier har undersøkt om bruk av digoksin kan bedre kognitiv funksjon hos pasienter med hjertesvikt eller atrieflimmer.

Den første av disse studiene er basert på en kohorte med 952 menn i aldersgruppen 69-75 år. Resultatene viste at menn med atrieflimmer (n = 27) som fikk behandling med digoksin skåret bedre på kognitive tester sammenliknet med pasienter som ikke fikk behandling (n = 9). Forfatterne konkluderer med at flere studier er nødvendige for å vise om optimal behandling av atrieflimmer kan forebygge eller utsette kognitiv svekkelse og demens (12).

I den andre studien ble det undersøkt om behandling med digoksin bedrer kognitiv funksjon hos pasienter med hjertesvikt. Studien inkluderte rundt 13500 sykehusinnlagte pasienter med hjertesvikt uten cerebrovaskulær sykdom eller Alzheimers. Kognitiv funksjon ble forbedret hos 25 % av de 1172 pasientene som fikk digoksin sammenliknet med 16 % av de øvrige pasientene. Forfatterne konkluderer med at behandling med digoksin kan bedre kognitiv funksjon hos eldre pasienter med hjertesvikt. Forfatterne foreslår ingen direkte mekanisme, men de påpeker innledningsvis at endogene digitalisliknende hemmere av Na+/K+-ATPase er funnet i hjernen i dyreforsøk. Disse er vist å kunne modulere frisetting og reopptak av flere nevrotransmittere, deriblant acetylkolin, serotonin og noradrenalin (13).

KONKLUSJON
Nedsatt kognitiv funksjon eller demens når serumkonsentrasjonen av digoksin er innenfor terapeutisk område er i liten grad beskrevet. Sentralnervøse bivirkninger av digoksin er imidlertid vanlige, spesielt ved høye serumkonsentrasjoner. Store individuelle forskjeller gjør at enkelte kan være mer utsatte for både kardiale og ekstrakardiale bivirkninger av digoksin, også ved serumkonsentrasjoner innenfor normalt terapeutisk område.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Digoksin Takeda. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 15. november 2016).
  2. Micromedex® 2.0 (online). Digoxin (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. april 2018).
  3. McEvoy GK, editor. Cardiac glycosides general statement. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 3. mai 2018).
  4. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Digoxin. In: Micromedex® 2.0. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2018).
  5. Tucker AR, Ng KT. Digoxin-related impairment of learning and memory in cardiac patients. Psychopharmacology (Berl) 1983; 81(1): 86-8.
  6. Maheut-Bosser A, Brembilla-Perrot B et al. Cognitive impairment induced by digoxin intake in patients older than 65 years (abstract). Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2006; 55(5): 246-8.
  7. Anonym. Abrupt onset of demetia with digoxin. Prescrire Int 2007; 16(87): 15.
  8. Eisendrath SJ, Gershengorn KN et al. Digoxin-induced organic brain syndrome. Am Heart J 1983; 106(2): 419-20.
  9. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 3. mai 2018).
  10. Polidori MC, Mariani E et al. Congestive heart failure and Alzheimer's disease. Neurol Res 2006; 28(6): 588-94.
  11. Ball J, Carrington MJ et al. Mild cognitive impairment in high-risk patients with chronic atrial fibrillation: a forgotten component of clinical management? Heart 2013; 99(8): 542-7.
  12. Kilander L, Andrén B et al. Atrial fibrillation is an independent determinant of low cognitive function: a cross-sectional study in elderly men. Stroke 1998; 29(9): 1816-20.
  13. Laudisio A, Marzetti E et al. Digoxin and cognitive performance in patients with heart failure: a cohort, pharmacoepidemiological survey. Drugs Aging 2009; 26(2): 103-12.