Frågedatum: 2018-05-04

RELIS database 2018; id.nr. 5217, RELIS Nord-Norge

Amming ved bruk av lav dose karbimazol

Fråga: Henvendelse fra jordmor: Kan en amme med bruk Neo-Mercazole (karbimazol) 5 mg/daglig? Mor har også brukt medisinen i slutten av svangerskapet

Svar: Karbimazol er et prodrug som hurtig omdannes til den aktive metabolitten tiamazol. Tiamazol er synonymt med metimazol, som også blir brukt på samme indikasjon (ikke markedsført i Norge) (1,2). Metimazoldosen utgjør om lag 61 % av karbimazoldosen (2). Dokumentasjon på bruk av karbimazol ved amming er sparsom, mens det foreligger noe mer dokumentasjon for metimazol. Flere kilder angir at karbimazol (og metimazol) er forenelig med amming (2-7). Det er likevel greit å være kjent med tilgjengelig dokumentasjon og begrensningene knyttet til denne. Dokumentasjon på området gjennomgås derfor nedenfor.

Karbimazol
Overgang til morsmelk
Overgang til morsmelk er målt hos til sammen 7 kvinner, og vår gjennomgang av dokumentasjon viser relativ vektjustert barnedose (relative infant dose, RID) på mellom 1,5 og 7,8 % (1). Ved RID-verdier over 10 % ansees det generelt å kunne være en reell risiko for farmakologiske effekter hos diebarn. Ved spesielt toksiske legemidler eller hos spesielt sensitive diebarn (premature eller syke barn) kan bivirkninger oppstå også ved bruk av legemidler med RID-verdier under 10 % (1).

Bare én publikasjon presenterer serumkonsentrasjonsmåling hos diebarn. I denne kasuistikken startet en kvinne med karbimazol 2 måneder etter fødselen av tvillinger, og konsentrasjonen av metimazol ble målt både i morsmelk og hos diebarna. Morens startdose var 30 mg, og det er angitt at dosen ble redusert ettersom hun ble eutyroid. Konsentrasjon av metimazol i morsmelk var 30-70 % av konsentrasjon i serum og gjennomsnittlig 43 µg/L. Konsentrasjon i serum hos diebarna målt mellom 1 og 16 uker etter oppstart hos mor var 0-156 µg/L (gjennomsnittlig 45 µg/L) hos det ene barnet og 0-156 µg/L (gjennomsnittlig 52 µg/L) hos det andre barnet. Gjennomsnittskonsentrasjon i serum hos barna var altså omtrent som gjennomsnittskonsentrasjonen i morsmelken. De høyeste konsentrasjonene hos diebarna ble målt da mor brukte 30 mg/daglig, og det er ikke angitt hvor lenge barna hadde slike høye serumkonsentrasjoner. Forfatterne viser til at barnas serumkonsentrasjoner av metimazol var i laveste del av tentativt serumkonsentrasjonsintervall for å oppnå tyreoideasuppresjon hos voksne med tyreotoksikose (50-100 µg/L) (8).

Nivåene av TSH, T4 og T3 var normale hos begge diebarna ved oppfølging i 4 måneder. Konsentrasjon av metimazol var høyest i morsmelken 2-4 timer etter inntak av dosen, og forfatterne angir at barnas totale eksponering trolig kan reduseres ved ikke å amme de første 4 timene etter dosering. Forfatterne konkluderer med at karbimazol i doser opp til 30 mg/dag kan brukes i behandling av tyreotoksikose hos ammende. Forfatterne diskuterer etter vår mening i for liten grad potensiell betydning av de forholdsvis høye serumkonsentrasjonene av metimazol hos diebarna. Det er heller ikke spesifisert hvorvidt barna ble fullammet (8).

Oppfølging av eksponerte diebarn
Det foreligger oppfølgingsdata for 13 eksponerte diebarn ved bruk av karbimazol under amming i doser fra 5-15 mg/dag eller 50 mg/uke. Grad av amming er ikke spesifisert i alle tilfellene. Ingen av barna hadde tegn til påvirkning av tyreoideafunksjonen ved oppfølging i 21 dager (84 dager i et tilfelle). Ett barn var irritabelt og hadde lett økt muskeltonus og dype senereflekser, men det er uklart om dette hadde noen sammenheng med mors legemiddelbruk (1).

Metimazol
Overgang til morsmelk
I mange land brukes metimazol istedenfor karbimazol, og overgang til morsmelk hos kvinner som har brukt metimazol er beskrevet hos til sammen 11 mødre. Våre beregninger viser RID-verdier på mellom 2,1 og 22 % i disse tilfellene (1).

Serumkonsentrasjonsmåling hos diebarn
En iransk forfattergruppe presenterer data fra serumkonsentrasjonsmålinger hos diebarn. På grunn av flere muligens overlappende publikasjoner er det vanskelig å få oversikt over hvor mange diebarn det er målt serumkonsentrasjon av metimazol hos, men det kan se ut til å dreie seg om 10-20 mor/barn-par (9-14). Kvinnene ammet barna 2 timer etter inntak av 10 mg metimazol, og blodprøver ble tatt av diebarna 2 timer etter ammingen. Hos de fleste diebarna var metimazol ikke detekterbar (<30 µg/L), men deteksjonsgrensen var høy. Hos tre diebarn (4-6 måneder gamle) var serumkonsentrasjon henholdsvis 30, 34 og 35 µg/L (1). Dette er bare litt lavere enn gjennomsnittskonsentrasjonen målt hos de to tvillingsbarna der mor brukte karbimazol (beskrevet overfor).

De samme forfatterne viser til ytterligere et diebarn hvor det ved seks og syv måneders alder ble målt en serumkonsentrasjon av metimazol på henholdsvis 60 og 65 µg/L. Moren hadde startet med metimazol da barnet var 5 måneder gammel, og hadde fortsatt med forholdsvis høy dose (30 mg/dag) selv etter at hun var blitt eutyroid. Diebarnet hadde ikke tegn til forstyrrelse av tyreoideafunksjonen (1). Selv om oppnådd serumkonsentrasjon hos disse diebarna var en del lavere enn maksimumskonsentrasjon av metimazol ved terapeutisk bruk hos mor, så bekrefter etter vårt syn disse dataene at oppnådd nivå hos enkelte diebarn ikke er neglisjerbar.

Oppfølging av eksponerte diebarn
Den iranske forfattergruppen har fulgt opp om lag 200 diebarn hvor mor har brukt metimazol 5-30 mg/dag under amming. Forfatterne angir at de ikke fant verken biokjemiske eller kliniske tegn til forstyrrelse av tyreoideafunksjonen hos barna. Noen av barna er spesielt fulgt opp med tanke på vekst og intellektuell utvikling, uten at man fant noen forskjell sammenlignet med ikke-eksponerte kontrollgrupper (9-14).

Rapporter i WHOs bivirkningsdatabase
Vi har ikke funnet noen publiserte rapporter om bivirkninger hos diebarn som følge av mors bruk av karbimazol eller metimazol, men bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO*) inneholder én melding om økt TSH hos et diebarn mistenkt forårsaket av mors bruk av 10 mg metimazol per dag under amming. Den aktuelle meldingen inneholder imidlertid svært lite utdypende informasjon, og vi vet dermed for eksempel ikke hvor stor påvirkningen var eller hvor lenge mor hadde ammet på denne dosen før TSH-endringen ble påvist (15).

Idiosynkratiske bivirkninger
Det er betryggende at det i all hovedsak ikke er rapportert om bivirkninger hos diebarn ved bruk av karbimazol/metimazol. Vi gjør imidlertid oppmerksom på det ved terapeutisk bruk av disse legemidlene er rapportert om både levertoksisitet og sjeldne idiosynkratiske reaksjoner med benmargsdepresjon, inkludert agranulocytose (2, 16). Slike bivirkninger er ikke rapportert hos diebarn, men fordi noe av medisinen går over i morsmelken og noen diebarn kan oppnå klinisk relevante serumkonsentrasjoner, kan slike bivirkninger ikke sikkert utelukkes hos diebarn. Risiko for dette anses imidlertid å være lav.

Anbefalinger
De fleste kildene vi har konferert synes å være enige om at karbimazol og metimazol er forenelige med amming, men rådene i forhold til oppfølging av diebarn varierer noe. Produsenten angir at amming kan gjennomføres dersom barnets tyreoideafunksjon overvåkes, og at det ved bruk av høye doser hos mor er risiko for hypotyreose samt agranulocytose hos barnet (17). Det amerikanske oppslagsverket LactMed viser derimot til en nylig publisert retningslinje fra The American Thyroid Association som ikke anbefaler rutinemessig monitorering av diebarnets tyreoideafunksjon, men at man bare følger med på barnets vekst og utvikling (2). Oppslagsverket Hale anbefaler monitorering for kliniske tegn til hypotyreoidisme, med blodprøver for måling av tyreoideafunksjon dersom barnet får symptomer (3). UpToDate anbefaler metimazol i oppdelte doser gitt rett etter amming, og dersom mor bruker mer enn 20 mg metimazol per dag anbefaler de kontroll av diebarnets tyreoideafunksjon etter 1 og 3 måneder (7).

Norsk veileder i endokrinologi angir at karbimazol i lavest mulig dose (inntil 20 mg/dag i to doser) kan brukes ved amming, og at medisinen bør tas rett etter amming. Ved bruk av mer enn 10 mg/dag bør diebarnets tyreoideafunksjon følges månedlig (5). Norsk veileder i fødselshjelp anbefaler kontroll av TSH hos diebarn dersom mor bruker karbimazoldoser på 15- 20 mg/døgn over lengre tid (6).

Tidspunkt for amming
I noen av farmakokinetikkstudiene nevnt overfor var konsentrasjonen av metimazol i morsmelk på det høyeste 1-4 timer etter inntak, og halveringstiden for metimazol i melken på 4-5 timer. Ut fra dette kan det være hensiktsmessig å vente minst 4 timer etter dosering med å amme. Det er imidlertid grunn til å anta at halveringstiden i melk vil kunne variere betydelig fra person til person, da halveringstiden i serum ifølge noen kilder kan variere mellom 5-13 timer (1). Det er dermed usikkert hvor mye tryggere det vil være å vente noen timer med å amme. I aller tilfelle vil konsentrasjon av legemiddel i melken være på det laveste rett før neste dose.

KONKLUSJON
Karbimazol (og metimazol) anses å være forenelig med amming, og over to hundre diebarn har blitt fulgt opp uten at det ble registrert verken påvirkning av tyreoideafunksjonen eller andre bivirkninger. Vår gjennomgang av dokumentasjonen viser imidlertid at en del medisin går over i morsmelken, med estimerte RID-verdier på > 10 % i noen tilfeller. Det er hos noen få diebarn også målt serumkonsentrasjon av metimazol som er i nedre del av tentativt serumkonsentrasjonsintervall for å oppnå tyreoideasuppresjon hos voksne.

Vi anbefaler at man følger rådet i Norsk veileder i endokrinologi; det vil si medisinen tas rett etter amming. Hos noen (men ikke alle) kan muligens mengden medisin diebarnet får i seg reduseres dersom mor venter minst 4 timer etter inntak med å amme (viktigst ved høye doser). Ved bruk av mer enn 10 mg/dag bør diebarnets tyreoideafunksjon monitoreres. Videre bør man også følge med på om diebarnet utvikler andre potensielle bivirkninger, deriblant tegn til infeksjon (agranulocytose) eller benmargsdepresjon. Slike bivirkninger forekommer sjelden ved terapeutisk bruk av legemidlet og er ikke rapportert hos diebarn, men kan i teorien også oppstå hos diebarn.

I dette tilfellet bruker mor lav dose (5 mg/dag), og risiko for påvirkning av diebarnet er da også lav, men kan ikke sikkert utelukkes. Det er derfor viktig at barnet følges opp, og både fastlegen og personalet på helsestasjonen bør være oppmerksomme på potensielle bivirkninger.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

1. RELIS database 2018; spm.nr. 5216, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). a) Carbimazole, b) Methimazole. http://toxnet.nlm.nih.gov/lactmed (Sist oppdatert: 11. april 2017).
3. Hale TW, Rowe HE, editors. Medications and mothers milk 2017; 17th ed.: 15, 625-6.
4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G8 Amming og legemidler. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 11.12.2015).
5. Norsk Endokrinologisk Forening. Nasjonal Veileder i Endrokrinologi. Hypertyreose og svangerskap. 1. utgave 2015.
6. Norsk Gynekologisk forening. Veileder i fødselshjelp. Tyreoideasykdommer under graviditet og fødsel. Utgitt 2014.
7. Ross DS. Hyperthyroidism during pregnancy: Treatment. Version 20.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. januar 2017).
8. Rylance GW, Woods CG et al. Carbimazole and breastfeeding. Lancet 1987; 1(8538): 928.
9. Azizi F, Heydayati M. Thyroid function in breast-fed infants whose mothers take high doses of methimazole. J Endocrinol Invest 2002; 25: 493-6.
10. Azizi F. Effect of methimazole treatment of maternal thyrotoxicosis on thyroid function in breast-feeding infants. J Pediatr 1996; 128: 855-8.
11. Azizi F. Thyroid function in breast-fed infants is not affected by methimazole-induced maternal hypothyroidism: results of a retrospective study. J Endocrinol Invest 2003; 26: 301-4.
12. Azizi F, Khoshniat M et al. Thyroid function and intellectual development of infants nursed by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3233-8.
13. Azizi F, Bahrainian M et al. Intellectual development and thyroid function in children who were breast-fed by thyrotoxic mothers taking methimazole. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16: 1239-43.
14. Azizi F. Methimazole treatment of maternal hyperthyroidism during lactation. Thyroid 1995;5 (Suppl 1): S108.
15. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 27.april 2018).
16. Hudzik B, Zubelewicz-Szkodzinska B. Antithyroid drugs during breastfeeding. Clin Endocrinol 2016; 85(6): 827-30.
17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Neo-Mercazole. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27.01.2016)