Kombinasjonsbehandling med lisdeksamfetamin og guanfacin
Fråga: Finnes det dokumentasjon for samtidig bruk (kombinasjonsbehandling) med Elvanse (lisdeksamfetamin) og Intuniv (guanfacin)? Henvendelse fra sykehuslege.
Svar: Guanfacin I Norge er guanfacin godkjent for behandling av ADHD/hyperkinetisk forstyrrelse hos barn og ungdom 6-17 år hvor bruk av stimulantia ikke har vist seg egnet, ikke er tolerert eller er ineffektive. I USA er guanfacin godkjent både som monoterapi og som tillegg til stimulerende midler til behandling av ADHD hos barn i alderen 6-17 år, ved suboptimal respons på stimulerende legemidler alene. Forut for bruken av guanfacin har alfa-agonisten klonidin vært forsøkt både som monoterapi og i kombinasjon med stimulerende midler ved ADHD. Guanfacin er mer selektiv for alfa2A-reseptoren, og en hypotese er at dette skal gi mindre sedativ effekt og mindre uttalt hypotensjon (1).
Virkningsmekanismen til guanfacin er uklar. Prekliniske data (in vitro, dyrestudier) har vist at guanfacin modulerer noradrenerg signaloverføring ved alfa2A-adrenerge reseptorer (3). Guanfacin har kort halveringstid og gis derfor i form av depottabletter som kan administreres 1 gang daglig.
Det finnes noen få studier der guanfacin er gitt som tillegg til stimulerende midler, det vil si metylfenidat eller amfetamin. Med unntak av en farmakokinetikkstudie på friske voksne har vi ikke funnet studier der man spesifikt har sett på samtidig bruk av guanfacin og lisdeksamfetamin.
Lisdeksamfetamin
Lisdeksamfetamin er godkjent for behandling av ADHD når respons på tidligere metylfenidatbehandling ikke anses som klinisk tilstrekkelig. Virkningsmekanismen ved ADHD er ikke helt klarlagt, men effekt antas å være knyttet til blokkering av reopptak av noradrenalin og dopamin i presynaptiske nevroner, samt økt frisetting av disse monoaminene. Lisdeksamfetamin er et prodrug uten affinitet til noradrenalin- eller dopaminreseptorer; aktiv substans er deksamfetamin (2).
Samtidig bruk av lisdeksamfetamin og guanfacin
Det uavhengige tidsskriftet Prescrire publiserte i oktober 2017 en artikkel om guanfacin og ADHD. Basert på 5 studier som inkluderte totalt om lag 1800 barn og unge med ADHD konkluderer de med at guanfacin, enten alene eller i kombinasjon med et amfetamin, ikke har dokumentert effekt på bedring av familiære eller sosiale relasjoner. Derimot er guanfacin forbundet med hyppige og ofte alvorlige bivirkninger som tretthet, hypotensjon, bradykardi og synkoper. Prescrire klassifiserer guanfacin som "a drug to avoid" (4).
I en åpen studie på 75 pasienter mellom 6 og 17 år som hadde brukt metylfenidat eller amfetamin i minst 1 måned uten tilfredsstillende effekt ble det i tillegg gitt guanfacin. Startdosen var 1 mg daglig, med ukentlig doseøkning til høyeste tolererte dose som var 1, 2, 3 eller 4 mg/dag. Denne dosen ble gitt ut uke 6, deretter titrert ned igjen med 1 mg/uke fra uke 7 til uke 9. Stimulerende legemidler ble kontinuert minst til uke 7. Studien varte i totalt 9 uker og 63 pasienter fullførte studien. Effekt ble målt ved hjelp av ADHD Rating Scale IV og forfatterne fant en statistisk signifikant reduksjon fra baseline til studieslutt på -16.1. De hyppigste bivirkningene var magesmerter, fatigue, irritabilitet, hodepine og søvnighet, og 92 % (69 av 75) opplevde bivirkninger. Alle de fire medforfatterne oppgir at de mottar forskningsstøtte fra produsenten av Intuniv (Shire Laboratories Inc) (5). Videre så har studien en multisenter-design (17 sentra, det vil si 4-5 pasienter per senter), med de utfordringene det medfører for eksempel når det gjelder å sikre ens vurdering av pasientene. Bivirkningsforekomsten synes å være høy, men uten kontrollgruppe er det ikke mulig å vurdere i hvilken grad tillegget av guanfacin har hatt betydning. Vi er ikke uten videre enige i forfatternes konklusjon om at kombinasjonsbehandling med guanfacin og metylfenidat/amfetamin er effektiv og sikker. Til det er studien for liten, det mangler kontrollgruppe, og doseringen av guanfacin har bare vært stabil i noen få uker. Det er også et moment at behandlingen med metylfenidat/amfetamin bare hadde pågått i minst 1 måned med minst minimumsdosering. Det er ikke angitt hvorvidt disse legemidlene var titrert til optimal dosering. Vi mener det ikke kan utelukkes at bedringen som ble observert i denne studien like gjerne kan tilskrives metylfenidat/amfetamin som guanfacin.
En annen studie så på kognitive effekter av stimulerende midler (d-metylfenidat; DMPH), guanfacin og kombinasjonsbehandling med disse hos 182 barn mellom 7 og 18 år. Studien var randomisert og dobbelt-blindet, gikk over 8 uker, og hadde også en "non-clinical comparison group" (N=93). Kognitive variable som ble testet var "working memory", "response inhibition", "reaction time", og "reaction time variability". Forfatterne fant redusert "working memory" i ADHD-gruppen sammenlignet med non-clinical comparison group. Kombinasjonsbehandling ga større bedring i "working memory" enn guanfacin alene, men var ikke bedre enn DMPH alene (6). Resultater fra den samme studien er også publisert i en annen artikkel, da presentert som overall outcome, der endepunktene var ADHD Rating Scale IV og Clinical Global Impression-Improvement Scale. Totalt 207 pasienter i alderen 7-14 år ble randomisert til minst to ulike behandlinger sekvensielt: placebo - placebo+DMPH, guanfacin - guanfacin+placebo, guanfacin - guanfacin+DMPH. Valg av studiedesign begrunnes med økt statistisk styrke når hver pasient er sin egen kontroll, og at tidlige studier har vist maksimal effekt av begge legemidlene etter 3-4 ukers behandling. Forfatterne fant at kombinasjonsbehandling ga best respons; 91 %, mot 69 % for guanfacin alene og 81 % for DMPH alene, og konkluderer med at studien gir moderat men overbevisende resultater i favør av kombinasjonsbehandling med guanfacin og DMPH mot ADHD. Studien så også på EEG-forandringer og fant at kombinasjonsbehandling så ut til å normalisere EEG i større grad enn monoterapi. Forfatterne understreker imidlertid at det trengs en grundigere evaluering før man kan konkludere med at kombinasjonsbehandling er bedre enn monoterapi, og peker også på at studien kun fokuserer på akutte kliniske effekter og ikke på kognitive effekter. Som delstudien nevnt ovenfor viste var altså ikke kombinasjonsbehandling bedre enn DMPH alene når det gjaldt "working memory" (7).
I en dobbelt-blindet, randomisert kryssover-studie publisert i 2018 så man på effekten av henholdsvis guanfacin og placebo som tillegg til standardbehandling med stimulerende midler, når dette hadde gitt suboptimal effekt. 39 barn av 50 randomiserte i alderen 6 - 12 år fullførte studien. Forfatterne konkluderer med at guanfacin som tillegg til stimulantia bedrer "executive function" hos barn med ADHD. Studien er finansiert av produsenten Shire (8).
Felles for studiene som er referert her er at barna hadde normal intellektuell funksjon for sin alder, normalt blodtrykk, ingen psykiatriske lidelser, og ingen kjent eller tegn til hjertesykdom. I studien til Stralen (8) ble også barn med blant annet plutselig død, hypertensjon, kramper eller glaukom hos nære familiemedlemmer ekskludert.
Interaksjonspotensial
I en åpen, randomisert kryssoverstudie på 42 friske voksne fant forfatterne ingen klinisk viktige farmakokinetiske interaksjoner når guanfacin og lisdeksamfetamin ble gitt i kombinasjon sammenlignet med legemidlene gitt hver for seg. De fant heller ingen forskjell i forekomsten av bivirkninger som svimmelhet og hodepine (1).
KONKLUSJON
Dokumentasjonen for effekt og sikkerhet ved samtidig bruk av guanfacin og stimulerende midler ved ADHD er generelt begrenset. Studiene som helhet, eller behandlingsgruppene, er små, går over relativt kort tid, og risikopasienter er ikke inkludert. Det er ikke påvist farmakokinetiske interaksjoner mellom guanfacin og lisdeksamfetamin, men dette ikke utelukker ikke interaksjoner på reseptornivå.
- Roesch B, Corcoran ME et al. Pharmacokinetics of coadministered guanfacine extended release and lisdexamfetamine dimesylate. Drugs R D 2013; 13(2): 119-28.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Elvanse. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18.12.2017).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Intuniv. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 09.05.2018).
- Guanfacine and attention deficit hyperactivity disorder. Prescrire 2017;26(186): 225-52
- Spencer TJ, Greenbaum M et al. Safety and effectiveness of coadministration of guanfacine extended release and psychostimulants in children and adolescents With attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolescent Psychopharmacol 2009; 19 (5): 501-10.
- Bilder RM, Loo S et al. Cognitive effects of stimulants, guanfacine, and combines treatment in child and adolescent attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2016; 55(8): 667-673.
- McCracken JT, McGough JJ et al. Combined stimulant and guanfacine administration in attention-deficit/hyperactivity disorder: A controlled, comparative study. Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2016; 55(8): 657–666.
- Stralen JPM. A controlled trial of extended-release guanfacine and psyychostimulants on executive function and ADHD. J Atten Disord 2018:1087054717751197. doi: 10.1177/1087054717751197. Epub ahead of print.