Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan rastløse bein være en legemiddelbivirkning?



Fråga: En eldre mann er plaget med rastløse bein og bruker Sifrol (pramipeksol) 0,18 mg 2+1+2 mot dette. Erfaringsvis blir han verre en stund etter opptrapping av Sifrol, og har da hatt behov for mer medisin. Han bruker ellers Glucophage (metformin) mot diabetes, Enalapril Comp (enalapril/hydroklortiazin) mot hypertensjon, samt glukosamin og Paracet (paracetamol) mot artrose. Han har alvorlig obstruktiv søvnapnesyndrom. Han hadde epilepsi som tenåring, har vært symptomfri siden åttitallet og bruker ingen medisiner for dette. Atorvastatin ble seponert for noen måneder siden grunnet lave lipider. Kan rastløse bein være en bivirkning av legemidlene her, og er det noe vi kan vurdere å justere på? Henvendelse fra fastlege.

Svar: Rastløse bein
Rastløse bein, også kalt restless legs syndrome (RLS), Willis-Ekboms sykdom (WED) eller Periodic limb movement disorder (PLMD), beskrives som episoder med plagsom, uimotståelig behov eller trang til å bevege leggene. Samtidig oppleves ofte en ubehagelig, men vanligvis ikke smertefull, fornemmelse av kribling og mauring i tykkleggene. Kriblingene kan hos noen gi muskelsmerter og muskelspenninger. Patofysiologien er uklar, men både sentrale og perifere forstyrrelser i nervesystemet er trolig involvert. Reduserte sentrale jernlagre, men også forstyrrelser i dopaminerge systemer antas å spille en rolle da legemidler med dopaminerge effekter er forbundet med symptombedring. Diabetes type 2 og anemi med eller uten jernmangel er nevnt som mulige underliggende årsaker til RLS. Obstruktiv søvnapne er assosiert med "periodic limb movements of sleep" (PMLS). Ulike former for nevropatier ser også ut til å øke forekomsten av RLS. Syndromet er videre beskrevet ved graviditet, folatmangel, nyresvikt, og revmatoid artritt (1,2).

Legemiddelindusert RLS
Flere kilder peker på både enkeltlegemidler og legemiddelgrupper som mulige årsaker til RLS. Både kasuistikker og systematiske studier har rapportert assosiasjon mellom RLS og antipsykotika og antiemetika (metoklopramid), som er dopaminerge legemidler, men også med antidepressiva (trisykliske, SSRI, SNRI) og antiepileptika (zonisamid, topiramat) (2-4).

Vi har ved søk i PubMed ikke funnet publisert litteratur som beskriver RLS ved bruk av noen av de legemidlene denne pasienten bruker eller nylig har brukt (enalapril, hydroklortiazid, metformin, glukosamin, paracetamol eller atorvastatin).

Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO)* inneholder noen få rapporter på RLS ved bruk av blant annet metformin og atorvastatin, mens det er langt flere rapporter på dopaminerge legemidler som antipsykotika og antiemetika (metoklopramid). Rapportene gjelder som oftest pasienter med flere sykdommer og som derfor også bruker andre legemidler, og noen årsakssammenheng med legemiddelbruken er ikke mulig å fastslå (5). Når det gjelder antidiabetika så vil årsaksvurderingen kompliseres ved det faktum at diabetes i seg selv som nevnt kan være en årsak til RLS.

Behandling av rastløse bein
Dopaminagonistene pramipeksol og ropinirol er godkjent til behandling av RLS. Det angis å være lik effekt av henholdsvis 0,25, 0,50 og 0,75 mg pramipeksol daglig, men mer bivirkninger med doser > 0,5 mg (3). Andre legemidler som brukes er levodopa, antiepileptika (karbamazepin), gabapentin og pregabalin, samt benzodiazepiner og også opioider når tilstanden er klassifisert som refraktær. Effekten av legemidler er ikke alltid optimal, og såkalt augmentering (det vil si forsterkning av symptomene) er en kjent bivirkning av dopaminergika, og kan også være en utfordring med andre medikamenter mot RLS (2,3,4).

Et sammendrag av praktiske retningslinjer for behandling av RLS, publisert av American academy of neurology, gir en mer detaljert redegjørelse for dokumentasjonsgrunnlag og evidensnivå for ulike legemidler mot RLS. Antiepileptika er ikke nevnt her. Det påpekes at noen rangering av medikamentene med hensyn på effekt er vanskelig å gjøre da det mangler sammenlignende studier (6).

UpToDate foreslår tilskudd av jern ved ferritin < 75 mcg/L; peroral behandling (jernsulfat 375 mg daglig eller hver 2.dag), eventuelt intravenøst jern ved serum ferritin =100 mcg/L, transferrinmetning <45 % og samtidig intoleranse for peroralt jern, malabsorpsjon, eller ved behov for rask respons på grunn av svært alvorlige symptomer. Bakgrunnen for at jerntilskudd anses nyttig er at jern har betydning for normal funksjon av det dopaminerge system og for normal syntese av dopamin (2).

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet sikre holdepunkter for at noen av de legemidlene som pasienten bruker nå eller har brukt nylig kan forårsake eller forverre RLS. Augmentering er imidlertid et kjent fenomen av dopaminarge legemidler ved RLS, og vi vil derfor ikke utelukke at den relativt høye dosen av pramipeksol her kan virke mot sin hensikt og forverre plagene. Nedtrapping av pramipeksol, eventuelt bytte til annet legemiddel mot RLS, kan derfor være et forslag her. Det er ellers nevnt at pasienten hadde epilepsi for flere tiår siden, men har vært symptomfri i rundt 30 år og har slik vi forstår det ikke brukt antiepileptika på lenge. Et slikt tidsforløp taler imot en sammenheng med eventuell tidligere bruk av antiepileptika.

* Rapportene i WHO-databasen er innsamlet etter spontanrapporteringssystemet. Dataene sier ikke noe om årsakssammenhengen mellom legemiddel og reaksjon, og heller ikke noe om faktisk forekomst av en gitt bivirkning.

Referenser:
  1. Ondo WG. Clinical features and diagnosis of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28.februar 2018).
  2. Norsk elektronisk legehåndbok. Rastløse bein. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 28.04.2016).
  3. Patatanian E, Claborn MK. Drug-Induced Restless Legs Syndrome. Ann Pharmacother 2018; 52(7): 662–72.
  4. Tarsy D, Silber MH. Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30.mai 2018).
  5. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 20.06.2018).
  6. Winkelman JW, Armstrong MJ et al. Practice guideline summary: Treatment of restless legs syndrome in adults. Neurology 2016;87:2585–93.