Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Pankreatitt og hepatitt som bivirkning av liraglutid og diverse andre legemidler



Fråga: Henvendelse fra lege: Jeg har en pasient med diabetes type 2 som bruker Xultophy (insulin degludec/liraglutid). Hun har over et par år hatt forhøyede lever- og galleprøver som er utredet uten at man finner årsak til hepatitt. Det er stilt spørsmål om det kan være hennes medisiner. Nå har hun påvist lav elastase sammen med vekttap. Hun har hatt normal amylase i hele forløpet. Finnes det noe data på om Xultophy kan gi kronisk pankreatitt? Bør man mistenke at denne eller noen av hennes andre medisiner kan gi kronisk hepatitt? Hun bruker NovoRapid (insulin aspart), Somac (pantoprazol), Calcigran Forte (kalsiumkarbonat/kolekalsiferol), Vagifem (østradiol), Hiprex (metenaminhippurat), Vimovo (naproksen/esomeprazol) og Atrovent (ipratropiumbromid).

Svar: Generelt om inkretinbasert terapi og pankreatitt
Inkretinbasert terapi består av glukagonliknende peptid-1 (GLP-1)-analoger og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere (gliptiner). De kliniske studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsene avdekket ingen økning i risiko for pankreatitt, men etter markedsføring er det rapportert om flere tilfeller, herunder tilfeller på blødende eller nekrotiserende pankreatitt, både ved bruk av GLP-1 analoger og/eller DPP-4 hemmere. På bakgrunn av signal fra spontanrapporterte bivirkninger gikk amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) allerede i 2007 ut med advarsler om mulig økt risiko for pankreatitt ved bruk av GLP-1-analogen exenatid og noen år senere også sitagliptin (1). I følge oppslagsverket UpToDate er det på det nåværende tidspunkt ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å si sikkert om det er en årsakssammenheng mellom pankreatitt og bruk av GLP-1-analoger eller DPP-4-hemmere (2, 3).

Liraglutid og pankreatitt
Liraglutid er en GLP-1-analog. Pankreatitt (inkludert nekrotiserende pankreatitt) er angitt som en bivirkning med ukjent frekvens i preparatomtalen. Ved mistanke om pankreatitt bør liraglutid seponeres, og dersom akutt pankreatitt bekreftes, bør behandling med liraglutid ikke gjenopptas (4).

Preparatomtalen omtaler ikke kronisk pankreatitt spesifikt, men et annet oppslagsverk angir at pankreatitt som mulig bivirkning av liraglutid omfatter både akutt, kronisk, blødende og nekrotiserende varianter uten å spesifisere dette nærmere (5). Vi har ved søk i PubMed ikke funnet beskrivelser av tilfeller med pankreatitt ved bruk av GLP-1-analoger som er angitt å være kroniske.

WHOs bivirkningsdatabase
Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag i underkant av 10 rapporter på kronisk pankreatitt som mistenkt bivirkning av liraglutid, men ingen på kronisk hepatitt. Til sammenlikning er det over 100 rapporter på akutt pankreatitt og et fåtall på akutt hepatitt. Rapportene inneholder begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng med liraglutid (6*).

Liraglutid og hepatitt
Preparatomtalen angir ikke hepatitt som bivirkning av liraglutid (4). I enkelte andre oppslagsverk nevnes hepatitt som bivirkning observert etter markedsføring med ukjent frekvens (5, 7). Vi har ved søk i PubMed funnet en kasusrapport som beskriver et tilfelle der en 22 år gammel kvinne med diabetes type 2 fikk autoimmun hepatitt som ifølge forfatterne sannsynligvis var indusert av liraglutid. Symptomene oppstod fire måneder etter at hun startet behandlingen. Forfatterne spekulerer i om liraglutid kan trigge immun-mediert leverskade som følge av dannelse av liraglutid-antistoffer. De understreker at det er behov for større studier for å kartlegge det hepatotoksiske potensialet til GLP-1-analoger (8).

Pasientens øvrige medisiner og pankreatitt eller hepatitt
Vi har ikke funnet at pankreatitt eller hepatitt (verken akutt eller kronisk) er angitt som kjente bivirkninger av insulin aspart/degludec, kalsiumkarbonat/kolekalsiferol, metenaminhippurat eller ipratropiumbromid i preparatomtalene (4). Et oppslagsverk beskriver et tilfelle av akutt pankreatitt i forbindelse med østradiol-behandling. Det samme oppslagsverket angir også at hepatitt er rapportert under behandling med østradiol uten at dette er nærmere spesifisert (7).

Pantoprazol
Pankreatitt er ikke angitt som bivirkning av pantoprazol i preparatomtalen (4), men et annet oppslagsverk angir pankreatitt som bivirkning rapportert etter markedsføring (7). Vi har ved søk i PubMed også funnet en kasusrapport der en 65 år gammel mann fikk akutt pankreatitt en måned etter oppstart med pantoprazol mot reflukssykdom. Tilstanden bedret seg etter seponering. Pasienten hadde hatt liknende symptomer 10 år tidligere som også den gang ble tilskrevet bruk av pantoprazol (9). Pankreatitt er også beskrevet i forbindelse med bruk av andre protonpumpehemmere, deriblant omeprazol. En mulig mekanisme kan være knyttet til økte gastrinnivåer og påfølgende økt sekresjon av pankreasenzymer (9).

Økning i leverenzymer og bilirubinøkning er angitt som henholdsvis mindre vanlige (>1/1000 til <1/100) og sjeldne (>1/10 000 til <1/1000) bivirkninger av pantoprazol i preparatomtalen. Hepatocellulær skade, gulsott og hepatocellulær svikt er videre angitt som bivirkninger uten kjent frekvens (4). Hepatitt som følge av behandling med pantoprazol er også beskrevet i noen få kasusrapporter. En av disse beskriver en 52 år gammel kvinne som fikk alvorlig akutt hepatitt en måned etter oppstart med pantoprazol som profylakse mot magesår. Tilstanden bedret seg rundt en uke etter seponering, og leververdiene var nesten normalisert rundt 2 måneder etter utskrivelse. Pasienten hadde også ett år tidligere hatt en mildere form av hepatitt under behandling med pantoprazol som gikk tilbake etter seponering (10).

Naproksen
Både pankreatitt og hepatitt er angitt som mindre vanlige/sjeldne bivirkninger i preparatomtalen til Vimovo (4). Noen få kasusrapporter med akutt pankreatitt ved bruk av naproksen er også publisert (11, 12). Et oppslagsverk angir at sjeldne tilfeller av hepatitt og andre leverbivirkninger er rapportert ved bruk av naproksen, noen også fatale (7).

KONKLUSJON
Pankreatitt er rapportert ved bruk av liraglutid og andre inkretinbaserte terapier, men årsakssammenhengen er fremdeles usikker. Det synes i de fleste tilfellene å dreie seg om akutt pankreatitt. Selv om hepatitt er rapportert ved bruk av liraglutid, synes verken akutt eller kronsik hepatitt å være ansett som kjente bivirkninger.

Kronisk pankreatitt eller hepatitt er ikke kjente bivirkninger av pasientens øvrige medisiner, men akutte tilfeller er rapportert for østradiol, pantoprazol og naproksen.

Dersom liraglutid eller noen av pasientens øvrige legemidler mistenkes som årsak til pankreatitt eller hepatitt bør legemidlet seponeres. Ved mistanke oppfordrer vi også om at det sendes bivirkningsmelding til RELIS.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Nordmo E, Giverhaug T. Gir nyere antidiabetika økt risiko for pankreatitt? http://www.relis.no/ (Publisert: 4. juni 2013).
  2. Dungan K, DeSantis A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Version 54.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. juli 2018).
  3. Dungan K, DeSantis A. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Version 18.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. april 2018).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Xultophy, B) Somac, C) NovoRapid D) Calcigran Forte, E) Vagifem, F) Hiprex, G) Atrovent H) Vimovo. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest 9. august 2018).
  5. Lexicomp in UpToDate. Liraglutide: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 8. august 2018).
  6. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 9. august 2018).
  7. Micromedex® 2.0 (online). A) Liraglutide, B) Estradiol, C) Pantoprazole (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: A) 27. juni 2018, B) 1. august 2018, C) 1. august 2018).
  8. Kern E, VanWagner LB et al. Liraglutide-induced autoimmune hepatitis. JAMA Intern Med 2014; 174(6): 984-7.
  9. Murtaza G, Khalid MF et al. Recurrent Pantoprazole-Associated Pancreatitis. Am J Ther 2018; 25(4): e492-e493.
  10. Sandig C, Flechtenmacher C et al. Pantoprazole induces severe acute hepatitis. Z Gastroenterol 2011; 49(2): 207-10.
  11. Castiella A, Lopez P et al. Possible association of acute pancreatitis with naproxen. J Clin Gastroenterol 1995; 21(3): 258.
  12. Aygencel G, Akbuga B et al. Acute pancreatitis following naproxen intake. Eur J Emerg Med 2006; 13(6): 372.