Frågedatum: 2018-09-18

RELIS database 2018; id.nr. 5372, RELIS Nord-Norge

Bukkal og intranasal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske

Fråga: Henvendelse fra lege ved ambulansetjeneste: 1. Er det tilkommet mer dokumentasjon for bukkal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske, siden den forrige RELIS-utredningen om dette i 2016? 2. Kan midazolam injeksjonsvæske gis intranasalt ved hjelp av vaporisator ved kramper?. Hva foreligger av dokumentasjon for dette?

Bakgrunnen for spørsmålet er forholdsvis mye svinn ved lagerhold av Buccolam (midazolam munnvann).

Svar: Bukkal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske I 2016 konkluderte RELIS med følgende vedrørende midazolam injeksjonsvæske gitt bukkalt:

Vi anser det som mulig å bruke midazolam injeksjonsvæske fremfor Buccolam i ferdigfylte sprøyter ut ifra sammensettingen til begge produktene. Imidlertid synes vi at usikkerheter knyttet til applikasjon, effekt, doseringsnøyaktighet og kvalitetssikring blir for store til at vi kan anbefale bruk av injeksjonsvæske istedenfor det standardiserte produktet Buccolam.(1)

Oppdaterte søk etter dokumentasjon
I preparatomtalen er det som i 2016 fortsatt angitt at midazolam ampuller beregnet for intravenøs administrasjon ikke er indisert for peroral administrering (2a). Holdbarheten til Buccolam munnvann (ferdigfylte sprøyter) er ifølge preparatomtalen 18 måneder, mens holdbarheten for injeksjonspreparatet er angitt å være 4 år (2 a, b). En holdbarhet på 18 måneder for Buccolam vil, etter vår vurdering, kunne ivareta unødvendig kassasjon dersom ambulansene sikres levering av legemiddel med "god" holdbarhet. Et annet mulig moment er å gi innspill til sykehusinnkjøp (tidligere legemiddelinnkjøpssamarbeidet, LIS) om å innhente anbud på midazolam munnvann, dette kan redusere kostnaden ved innkjøp.

I utredningen fra 2016 har RELIS noen innvendinger mot bukkal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske. Vi fremhevet spesielt risiko for feiladministrasjon/feildosering grunnet behov for opptrekk av ulike mengder av injeksjonsvæske En rapport fra det britiske avvikssystemet viser at dette er et reelt problem i klinisk praksis; i perioden 2008 til 2011 var det 132 avvik relatert til feiladministrasjon av midazolam. Noen av tilfellene skyldtes forveksling av volum og doseringer (ml versus mg) ved "uklare ordrer". Som tiltak mot risiko for forveksling vises det i dette erfaringsnotatet til at bruk av "lisensierte" preparat generelt er å foretrekke (3). Til tross for at disse avviksmeldingene ikke spesifikt omhandlet feil som oppsto ved bukkal administrasjon av injeksjonsvæske, underbygger etter vårt syn rapporten våre innvendinger mot bruk injeksjonsvæske peroralt.

Vi har for øvrig ikke funnet noen ny dokumentasjon for bukkal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske. Imidlertid har vi identifisert et informasjonsskriv fra et barnesykehus i Australia, her omtales bukkal bruk av midazolam injeksjonsvæske. I prosedyren beskrives det hvordan foreldre kan administrere midazolam injeksjonsvæske til barn, enten med sprøyte eller direkte fra plastampulle (4, vedlagt).

Intranasal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske. RELIS har i 2017 vurdert at midazolam munnvann kan brukes nasalt (5). I den samme utredningen viser vi til at nasal administrasjon av injeksjonsvæske også er undersøkt, men at det ved slik administrasjon er rapportert økt forekomst av lokale bivirkninger (svie).

Vi har ved oppdaterte søk identifisert flere studier hvor intranasal administrasjon av midazolam via vaporisator er undersøkt hos barn med epilepsianfall (6, 7). Det fremkommer imidlertid ikke hvilken formulering av midazolam som er benyttet i disse studiene, men i fravær av annen informasjon (ikke spesifisert at det er munnvann eller spesialformulert nesespray), vil vi anta at det er injeksjonsvæske som er benyttet.

I oppslagsverket Lexicomp (via UpToDate) er det gitt en spesifikk beskrivelse for bruk av intravenøs formulering via vaporisator eller via drypping i nesen (8, utdrag under), inkludert forslag til dosering for barn og voksne Det foreligger også flere brukerveiledninger for intranasal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske (4). Basert på dette er det vår vurdering at nasal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske kan gjennomføres med de dosebegrensningene som er omtalt under.

Utdrag fra referanse 7 - Lexicomp:

Intranasal (off-label route): Note: Due to the low pH of the solution, burning upon administration is likely to occur. Use of an atomizer, such as the MAD 300 Mucosal Atomizer which attaches to a tuberculin syringe, can reduce irritation. If possible, based upon dose to be administered, use higher concentration injectable solution to minimize volume administered intranasal. Smaller volume will reduce irritation and swallowing of administered dose. The maximum recommended dose volume (of the 5 mg/mL concentration) per nare is 1 mL).
Using the 5 mg/mL injectable solution, draw up desired dose with a 1 to 3 mL needleless syringe; may attach a nasal mucosal atomization device prior to delivering dose. Deliver half of the total dose volume into the first nare using the atomizer device or by dripping slowly into nostril, then deliver the other half of the dose into the second nare.

Intranasal administrasjon - vurdering fra Cochrane
En nylig publisert Cochrane-utredning har gjennomgått dokumentasjonen for ulike administrasjonsmåter av ulike legemidler ved epilepsianfall hos barn. I denne gjennomgangen er kun randomiserte studier inkludert, noe som innebærer at studiene referert til lenger opp (referanse 6 og 7) blant annet ikke er inkludert. Forfatterne av Cochrane-utredningen konkluderer med at bukkal midazolam eller rektal diazepam er akseptable alternativer dersom intravenøs tilgang ikke kan benyttes. Etter deres vurdering er dokumentasjonen for nasal midazolam ikke tilstrekkelig til at dette generelt bør foretrekkes foran bukkal midazolam (8).

OPPSUMMERING
Vi har ikke identifisert tilkommet dokumentasjon for oral (bukkal) administrasjon av midazolam injeksjonsvæske. Vår generelle konklusjon fra 2016 opprettholdes derfor. Prosedyrebeskrivelser vi har identifisert tyder imidlertid på at injeksjonsvæske administreres bukkalt internasjonalt, dette er i overenstemmelse med vår vurdering at egenskapene ved preparatet tilsier at slik administrasjonsmåte er mulig.

Nasal administrasjon av midazolam via vaporisator er i noen få studier undersøkt hos barn, men det fremgår ikke klart hvorvidt det er injeksjonsvæsken som har vært brukt. Intranasal administrasjon av midazolam injeksjonsvæske er imidlertid angitt som en mulig administrasjonsform i et amerikansk oppslagsverk. I tillegg slik bruk også omtalt i enkelte prosedyrer.

RELIS minner om at ved "off-label" bruk av legemidler er det spesielt viktig å ha gode rutinebeskrivelser.

1. RELIS database 2016; spm.nr. 7216, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Midazolam injeksjon b) Buccolam. http://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 14. september 2018).
3. NPSA signal- prevention of harm with buccal midazolam. https://www.sps.nhs.uk. (Publisert 28. februar 2018).
4. The Royal Children`s Hospital Melbourne. Fact Sheet- Midazolam for seizures. https://www.rch.org.au/kidsinfo/fact_sheets/Midazolam_for_seizures/. (Sist oppdatert mai 2018)
5. RELIS database 2017; spm.nr. 6831, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
6. Holsti M, Sill BL et al. Prehospital intranasal midazolam for the treatment of pediatric seizures. Pediatr Emerg Care 2007; 23(3): 148-53.
7. Holsti M, Dudle N et al. Intranasal midazolam vs rectal diazepam for the home treatment of acute seizures in pediatric patients with epilepsy. Arch Pediatr Adolesc Med 2010; 164(8): 747-53.
8. Lexicomp in UpToDate. Midazolam: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 14. september 2018).
9. cTague A, Martlan T et al. Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children. Cochrane Database Syst Rev 2018; 1: CD001905.