Lamotrigin hypersensitivitet
Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: En pasient som bruker lamotrigin mot bipolar lidelse hadde et opphold i behandlingen på om lag 8 måneder, før vedkommende for ca. 5 uker siden gjenopptok behandlingen; trolig med 100 mg daglig de første ukene, med nylig økning til 150 mg daglig. Kort tid etter doseøkningen ble pasienten innlagt på sykehus etter akutt opphovning i halsen og stridor, som ble symptomatisk behandlet med blant annet glukokortikoider. Pasienten har også utviklet feber, CRP på 145 og angir på forespørsel at samtidig med opphovningen i halsen var også huden på overkroppen rødflammet. Blodprøver viser forbigående økning i nivå av LD. Blodcellenivåene er stort sett normale, med unntak av lett nøytropeni. Det har nylig også tilkommet diaré. Lamotrigin er nå seponert.
Er slike reaksjoner rapportert ved bruk av lamotrigin, og er det tilrådelig med reeksponering? Er det risiko forbundet med slik bråseponering?
Svar: VURDERING
Symptomene hos denne pasienten kan være forenlig med hypersensitivitet/hypersensitivitetssyndrom ved bruk av lamotrigin, muligens som følge av for høy dose ved gjenopptatt behandling etter en langvarig pause. Lamotrigin bør ved slike reaksjoner seponeres raskt, og det er svært liten risiko for seponeringsreaksjoner (kramper), med mindre pasienten har andre risikofaktorer for kramper. Ut fra beskrivelse av reaksjonen vurderer vi at det ikke vil være tilrådelig med forsøk på reeksponering med lamotrigin, da dette kan være forbundet med risiko for enda mer alvorlig reaksjon.
BAKGRUNN
Lamotrigin hypersensitivitetsreaksjon
Ved lamotrigin hypersensitivitet er det først og fremst utslett av ulik alvorlighetsgrad som omtales, og dette angis å være en forholdvis vanlig årsak til avbrutt behandling. I de fleste tilfellene er hudreaksjonen forholdsvis mild, men alvorlige reaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrose kan oppstå. Utslettet kan også inngå som en del av et hypersensitivitetssyndrom knyttet til et varierende mønster av systemiske symptomer og kliniske tegn, blant annet med feber, ansiktsødem og patologiske endringer i lever- og/eller hematologiske parametre av varierende grad. I sjeldne tilfeller kan disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og multiorgansvikt oppstå. Tidlige tegn på hypersensitivitet som feber og lymfadenopati kan forekomme selv om utslett ikke er tydelig. Disse systemiske reaksjonene omtales i litteraturen under ulike betegnelser; drug reaction/rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), legemiddelindusert hypersensitivitetssyndrom og/eller antiepileptika hypersensitivitetssyndrom. Dersom utslett og/eller andre tegn til hypersensitivitetssyndrom oppstår bør pasienten straks utredes og lamotrigin seponeres med mindre annen etiologi kan fastslås (1-8).
Det er rapportert om hypersensitivitetsreaksjon uten utslett, men dette er generelt lite beskrevet i litteraturen. Gastrointestinale symptomer som oppkast og diaré er ikke typisk, men er i en oversiktsartikkel angitt å være rapportert hos 13 % av pasientene med legemiddelindusert hypersensitivitetssyndrom ved bruk av lamotrigin. Feber var rapportert hos 89 %, makulopapulært utslett eller erytroderma hos 82 % og eosinofili, lymfadenopati og leveraffeksjon var alle rapportert hos over halvparten av pasientene (5).
Hypersensitivitetsreaksjonen oppstår vanligvis mellom 5 dager og 8 uker etter oppstart med lamotrigin, og risikoen for hudreaksjoner øker ved bruk av høye initiale doser og/eller hurtig doseøkning. Dette er noe uvanlig for legemiddelindusert hypersensitivitet, men det er vist at forekomsten av alvorlige hudreaksjoner har avtatt etter at det ble innført anbefaling om gradvis opptitrering av lamotrigin ved oppstart av behandlingen (1, 7). Det fremkommer mindre tydelig i litteraturen om risiko for DRESS/legemiddelindusert hypersensitivitetssyndrom også er doserelatert, men dette kan ikke utelukkes da det i flere tilfeller synes å være glidende overgang fra en initial hudreaksjon til mer systemisk affeksjon. Videre synes barn og kvinner å være mest utsatt, og samtidig bruk av valproat (som øker serumkonsentrasjon av lamotrigin) angis å være en risikofaktor. Pasienter med tidligere allergisk reaksjon på andre antiepileptika har opptil tre ganger økt risiko for å utvikle lamotriginutslett, og noen forfattere spekulerer i om dette kan være knyttet til aromatstrukturen (1-8).
Følgende karakteristika kan tyde på utvikling av en alvorlig reaksjon: slimhinneinvolvering, blemmer eller avskalling i huden, ansiktsødem, lymfadenopati, forhøyede leverenzymer og leukopeni eller trombocytopeni (1).
I hvilke tilfeller kan man forsøke reeksponering?
Ved svært benign hudreaksjon kan dosereduksjon forsøkes, men hvis utslettet ikke gir seg eller blir verre bør lamotrigin seponeres (4, 6). I tilfeller der hudreaksjon har vært forholdsvis mild kan man senere forsøke reeksponering, men da med enda lavere startdose og langsommere opptitrering enn vanlig (4, 6, 7). Flere kilder foreslår en startdose på 5 mg daglig (eller annenhver dag hvis samtidig bruk av valproat) i 2 uker, deretter en doseøkning på 5 mg hver 2. uke. Når pasienten har oppnådd 25 mg/dag følges normal opptrappingsplan videre (4, 6). Suksessraten har vært om lag 85 % ved denne strategien. De aller fleste pasientene som det er presentert reeksponeringsdata for hadde i utgangspunktet bare en mild reaksjon (vurdert å ha 0-1 poeng i alvorlighetsskår på en skala fra 0-8 (nærmere beskrevet i referanse 4, vedlagt). Referanse 6 gir også forslag til gradering av alvorlighet og konkretisering av i hvilke tilfeller reeksponering kan forsøkes, men her omtales bare hudreaksjoner, i motsetning til referanse 4 som også inkluderer systemiske reaksjoner. Reeksponering bør tidligst forsøkes når det har gått 4 uker etter initialt utslett/reaksjon, og reeksponering frarådes ved 3 eller flere poeng i alvorlighetsskår (4). Produsenten understreker at lamotrigin ikke under noen omstendigheter skal reintroduseres dersom pasienten har utviklet Stevens-Johnson Syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller DRESS ved bruk av lamotrigin (2).
Viktig med gradvis opptrapping av dose både ved oppstart og gjenoppstart av lamotrigin
For å redusere risiko for utslett (og dermed potensielt alvorlig reaksjon) ved bruk av lamotrigin anbefales som nevnt gradvis opptitrering etter fastsatt doseringsplan som fremgår av preparatomtalen. Tilsvarende opptitrering er også anbefalt etter pause i behandlingen. Når tiden fra siste dose overstiger fem halveringstider (hvilket ofte vil si 5-7 dager), bør lamotrigin generelt titreres opp til vedlikeholdsdose på nytt, i samsvar med doseringsplanen (2).
Risiko ved bråseponering av lamotrigin
Ved mistanke om hypersensitivitetsreaksjon er det klare rådet at lamotrigin straks bør seponeres (med mindre det bare dreier seg om en helt lett hudreaksjon). Dette gjelder uansett om legemidlet brukes mot bipolar lidelse eller mot epilepsi (1-8).
Hos pasienter med epilepsi kan slik bråseponering utløse kramper, og derfor anbefales generelt gradvis nedtrapping av lamotrigin over minst 2 uker hos epilepsipasienter. Dette gjelder likevel ikke dersom en hypersensitivitetsreaksjon oppstår (9). Risikoen for seponeringskramper er imidlertid svært lav hos pasienter med bipolar lidelse, og den norske preparatomtalen angir at pasienter med bipolar lidelse kan seponere lamotrigin uten trinnvis dosereduksjon. De viser til kliniske studier hvor det ikke ble observert økning verken i insidens, alvorlighet eller type bivirkninger etter brå seponering av lamotrigin sammenlignet med placebo (2). Noen få tilfeller med kramper er imidlertid også rapportert kort tid etter bråseponering av lamotrigin hos bipolare pasienter, og en viss risiko kan derfor ikke helt utelukkes, særlig ikke dersom andre faktorer som kan predisponere for kramper er tilstede (9).
Referenser:- Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2016; 16th ed.; vol.4: 456-9.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 21.08.2018).
- Lorberg B, Yousseg NA et al. Lamotrigine-associated rash: to rechallenge or not to rechallenge? Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12: 257-65.
- Aiken CB, Orr C. Rechallenge with lamotrigine after a rash: a prospective case series and review of the litterature. Psychiatry 2010; 7(5): 27-32.
- Wang XQ, Lv B et al. Lamotrigine induced DIHS/DRESS: Manifestations, treatment, and outcome in 57 patients. Clin Neurol Neurosurg 2015; 138: 1-7.
- Serrani Azcurra DJ. Lamotrigine rechallenge after a skin rash. A combined study of open cases and a meta-analysis. Rev Psiquiatr Salud Ment 2013; 6(4): 144-9.
- Houser J, Graham A. Rechallenge of lamotrigine after development of rash. Ment Health Clin 2018; 8(5): 247-9.
- Naveen KN, Ravindra MS et al. Lamotrigine induced DRESS syndrome. Indian J Pharmacol 2012; 44(6): 798–800.
- RELIS database 2012; spm.nr. 2848, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)