Frågedatum: 2019-01-17

RELIS database 2019; id.nr. 5537, RELIS Nord-Norge

Gulfebervaksine til pasient som bruker TNF-alfa-hemmer

Fråga: Henvendelse fra sykepleier: Vi har en pasient med revmatisk sykdom som bruker Benepali (etanercept), og som nylig har fått gulfebervaksine før et planlagt opphold i endemisk område. Vedkommende var ikke klar over at det er ugunstig med levende vaksiner ved bruk av dette legemidlet. Etanercept administreres én gang i uken og gulfebervaksinen ble satt 1 uke etter siste dose etanercept. Har dere noe oppdatert informasjon om hvordan pasienten skal forholde seg videre? Hvor lang pause anbefales før neste dose etanercept kan gis? Bør pasienten sjekkes av infeksjonsmedisiner etter hjemkomst?

Svar: Gulfeber Gulfeber skyldes et virus som overføres ved myggstikk. Sykdommen begynner vanligvis med raskt innsettende feber, skjelvinger, hodepine, muskelsmerter, kvalme og oppkast. De fleste smittede blir symptomfrie etter 3-4 dager, men om lag 15 % utvikler, etter en kort remisjonsfase, alvorlige symptomer med økende ikterus, nyresvikt og blødningstendens. Alvorlighetsgraden kan variere fra milde symptomer til alvorlig, fatal sykdom (1).

Gulfebervaksine hos immunsupprimerte
Gulfebervaksine er en levende svekket virusvaksine. Gulfebervaksine og de fleste andre levende virusvaksiner er generelt kontraindiserte hos immunsupprimerte pasienter, herunder pasienter som bruker TNF-alfa-hemmere (2-5). Bakgrunnen er risiko for at viruset i vaksinen skal kunne replikere (formere) seg ukontrollert, slik at pasienten utvikler infeksjon, i dette tilfellet viscerotrop sykdom (gulfeberlignende sykdom i indre organer 5-10 dager etter vaksinasjonen). Hos friske immunkompetente pasienter er sjansen for dette minimal, men hos immunsupprimerte pasienter antas risikoen å være større (1-6). Gulfebervaksine-assosiert neurotropisk sykdom med blant annet encefalitt er en annen svært sjelden bivirkning, hvor også immunsuppresjon mistenkes å kunne være en risikofaktor. Risikoen for begge disse komplikasjonene er for øvrig trolig økt hos pasienter over 60 år (2, 6).

Erfaring med gulfebervaksine hos pasienter på TNF-alfa-hemmere
Det foreligger et fåtall kasuistikker/rapporter hvor pasienter som bruker TNF-alfa-hemmer har fått gulfebervaksine. De fleste tilfellene gjelder infliksimab. Nedenfor følger en kort gjennomgang av disse tilfellene.

Revaksinering
En artikkel fra 2010 beskriver 17 pasienter (26-58 år) med revmatoid artritt som ble revaksinert med gulfebervaksine under pågående behandling med infliksimab (dosert annenhver måned) og metotreksat. Årsaken til vaksineringen var utbrudd av gulfeber i Brasil. Vaksinen ble gitt én måned etter den siste infliksimabinfusjonen. Ingen bivirkninger ble observert som følge av vaksinasjonen, og de fleste pasientene oppnådde adekvate nivå av beskyttende antistoffer mot gulfebervirus. Tid fra vaksinasjon til neste dose infliksimab er ikke angitt, men i henhold til normalt behandlingsintervall skulle neste dose gis om lag 1 måned etter vaksinasjonen. De fleste pasientene fikk påvist et visst nivå av antistoff mot gulfebervirus også før revaksinasjonen, og forfatterne angir at dette kan ha hatt betydning både for toleransen ovenfor vaksinen og oppnådd effekt. De understreker derfor at utfallet hos disse pasientene ikke kan ekstrapoleres til pasienter som får primærvaksinasjon med gulfebervaksine (7). Vi kan i den sammenheng nevne at man i dag sjelden revaksinerer mot gulfebervirus, da vaksinen er vist å gi langvarig og ofte livslang immunitet (1, 2).

En annen artikkel, som også gjelder brasilianske pasienter, rapporterer utfall av revaksinering mot gulfeber hos 31 pasienter med revmatisk sykdom på ulike immunsuppressiva, deriblant tre pasienter som brukte infliksimab. Tidspunkt for vaksinering relatert til infliksimabinfusjon er ikke angitt. Blant de 31 pasientene ble det rapportert om fire pasienter med milde vaksinasjonsbivirkninger; myalgi, feber eller artralgi. Ingen av disse hadde brukt infliksimab. Alle pasientene oppnådde immunitet mot gulfebervirus (8).

Primærvaksinering
- En 59 år gammel pasient med ulcerøs kolitt fikk utilsiktet gulfebervaksine under kontinuerlig behandling med infliksimab. Pasienten utviklet kortvarig feber og forhøyede leverenzymnivå uten ytterligere komplikasjoner. Gulfebervirus (viremi) ble ikke påvist, og pasienten oppnådde immunisering. Vi har dessverre ikke tilgang til fulltekstversjon av denne artikkelen, og har dermed ikke ytterligere detaljer om kasuset (9).

- En 56 år gammel kvinne under behandling med infliksimab (400 mg hver 8. uke) og metotreksat (25 mg sc x 1 per uke) mot Crohns sykdom fikk gulfebervaksine om lag 4,5 uker etter den siste infliksimabinjeksjonen. Seks dager senere utviklet hun influensalignende symptomer med høy feber (40°C), alvorlig hodepine og generell slapphet. Reaksjonen vedvarte om lag én uke. Lett økning i ALAT til 180 U/L ble også påvist, men nivået av ALAT hadde svingt en del i forkant av vaksineringen (opp til 117 U/L). Pasienten utviklet ikke tegn til gulsott eller symptomer/tegn på leversvikt. Seks dager etter vaksineringen ble også gulfebervirus (viremi) påvist. Reaksjonen gikk helt tilbake bortsett fra fatigue, og det var ikke behov for sykehusinnleggelse. Behandlingen med infliksimab ble gjenopptatt fire uker etter vaksineringen, uten ytterligere bivirkninger. Pasienten oppnådde adekvate nivå av beskyttende antistoffer mot gulfebervirus (påvist ved oppfølging frem til 10 måneder etter vaksineringen) (2).

- En 63 år gammel kvinne under behandling med adalimumab (40 mg hver 2. uke) for Crohns sykdom fikk utilsiktet gulfebervaksiner fire dager før neste adalimumabdose. Pasienten utviklet ingen bivirkninger av vaksinen og gulfebervirus ble ikke påvist. På grunn av forverring av tarmsykdommen ble behandlingen med adalimumab gjenopptatt 35 dager etter vaksineringen, da med loading dose på 80 mg sc på dag 35, 36 og 49 etter vaksinasjonen. Pasienten oppnådde adekvate nivå av beskyttende antistoffer mot gulfebervirus, og hadde fortsatt det ved oppfølging i 2 år etter vaksinasjonen (10).

- En nylig publisert retrospektiv studie fra tre sveitsiske reiseklinikker indentifiserte 197 pasienter som hadde mottatt levende vaksiner under samtidig immunmodulerende behandling. Av disse hadde 5 fått gulfebervaksine under behandling med TNF-alfa-hemmer innenfor såkalt "kritisk tidsvindu" basert på legemidlenes farmakokinetikk (ikke nærmere spesifisert); tre hadde fått adalimumab, én hadde fått etanercept og én hadde fått infliksimab. Forfatterne presenterer ikke bivirkningsdata spesifikt for disse fem pasientene, men det ble totalt i studien ikke rapportert om noen tilfeller med alvorlige bivirkninger (11).

Hva er rapportert for immunsuppressiva generelt?
Forfatterne av en oversiktsartikkel fra 2017 gjennomgikk dokumentasjon ved bruk av levende svekkede vaksiner hos pasienter på immunsuppressiv behandling enten som følge av immunmediert inflammatorisk sykdom eller organ-/beinmargstransplantasjon. Totalt 257 pasienter fikk biologisk legemiddel, men utfall hos disse pasientene presenteres ikke spesifikt. De fleste pasientene i studien utviklet ingen alvorlige bivirkninger. Av totalt 20 556 pasienter med immunmediert inflammatorisk sykdom utviklet 12 pasienter infeksjon med vaksineviruset, i de fleste tilfellene forholdvis mild. Blant de 233 pasientene som fikk gulfebervaksiner var det ett tilfelle med vaksineinfeksjon: et fatalt tilfelle hos en pasient som startet med metotreksat og deksametason fire dager etter gulfebervaksinering. Dette tilfellet er imidlertid noe spesielt, da det senere viste seg at den aktuelle vaksinebatchen ga 20 ganger økt risiko for viscerotrop sykdom enn normalt. For øvrig er det rapportert ytterligere ett vaksinerelatert dødsfall knyttet opp mot immunsuppresjon: et 3 måneder gammel barn utviklet disseminert BCG infeksjon. Moren hadde brukt infliksimab under svangerskapet (12).

Anbefalte behandlingspauser ved behov for vaksinering med levende svekkede virus
Dokumentasjonsgrunnlaget for å gi råd om lengde på behandlingspause før og etter vaksinering med levende svekket virus er begrenset, og kan variere noe mellom ulike immunsuppressiva og type vaksine (bør sjekkes spesifikt i hvert enkelt tilfelle). Nedenfor følger noen generelle råd, samt hva som angis spesifikt for TNF-alfa-hemmere.

Behandlingspause før vaksinering
Noen kilder angir generelt at man bør stoppe immunsuppressiva minst 6 måneder før vaksinering med en levende svekket vaksine, mens enkelte angir minst 3 måneder (4, 13, 14). Andre kilder tar utgangspunkt i aktuelt legemiddels farmakokinetikk, og angir at man tidligst bør gi levende svekkede vaksiner når det har gått 5 halveringstider (T 1/2 ) fra det immunsuppressive legemidlet ble stoppet (13, 14). Halveringstiden for de fem TNF-alfa-hemmerne som er markedsført i Norge er omtrentlig som følgende (13):

Etanercept: 4,3 dager (5 T 1/2 blir da 21,5 dager)
Adalimumab: 14 dager (5 T 1/2 blir da 70 dager)
Infliksimab: 8-10 dager (5 T 1/2 blir da 40-50 dager)
Golimumab: 12 dager (5 T 1/2 blir da 60 dager)
Certolizumab: 14 dager (5 T 1/2 blir da 70 dager)

Hvis man anvender dette prinsippet burde etanercept blitt stoppet minst 21-22 dager før vaksinen ble gitt. I dette tilfellet ble vaksinen satt 1 uke etter siste etanerceptdose, noe som tilsvarer nesten to halveringstider. Pasienten vil da trolig fortsatt ha vært noe, men ikke maksimalt, immunsupprimert.

Behandlingspause etter vaksinering
I de få ovenfor nevnte tilfellene på gulfebervaksinering under bruk av TNF-alfa-hemmere hvor det er angitt når pasienten gjenopptok behandlingen, er det angitt at dette skjedde om lag 4-5 uker etter vaksineringen (2, 10). Dette er i overenstemmelse med hva som blant annet amerikanske CDC (Centre for Disease Control and Prevention) anslår kan være en minimum ventetid før restart med immunsuppressiva etter vaksinering med levende svekket virus (CDC) (3).

Enkelte kilder anbefaler minimum 2 uker, men ideelt minst 4 uker pause før behandling med immunsuppressiva/biologisk DMARD kan gjenopptas etter vaksinering med levende svekket vaksine (13). Her må trolig risikoen ved ulike immunsuppressiva samt risiko for infeksjon ved den enkelte vaksine vurderes spesifikt av infeksjonsmedisiner. Behandlingspause på bare 2 uker er altså ikke noe som bør praktiseres uten at dette er nøye vurdert av infeksjonsmedisiner i det enkelte tilfelle. Britiske National Rheumatoid Arthritis Society anbefaler generelt minst 1 måned fra vaksinering til oppstart med biologisk legemiddel, men åpner for at 2 uker kan være tilstrekkelig for konvensjonelle DMARDs som metotreksat, som har mer gradvis effekt på immunforsvaret (14). Forfatteren av en artikkel om immunsupprimerte reisende angir at hvis gulfebervaksine er nødvendig bør den gis 3-4 uker før oppstart med TNF-alfa-hemmer (15).

Vaksineekspertise i Norge
Vi vil i dette konkrete tilfellet også anbefale at behandlende revmatolog kontakter Vaksineavdelingen ved Folkehelseinstituttet (FHI) for nærmere informasjon og vurdering av problemstillingen. Kontaktinformasjon:

Vaksinerådgivningstelefonen for helsepersonell tlf. 21 07 70 00. Åpen alle hverdager kl. 13.00-14.30. E-post: vaksine@fhi.no

VURDERING
Pasienten bør følges opp den nærmeste tiden for eventuelt utvikling av viscerotrop gulfeberlignende sykdom. Behandlingen med etanercept bør ikke gjenopptas før det anses å være forsvarlig, anslagsvis 3-5 uker etter at vaksinen ble gitt.

Vaksinerådgiverne ved Folkehelsa kan trolig gi en mer spesifikk vurdering av hvordan pasienten bør følges opp, og når det er tilrådelig å gjenoppta behandlingen med etanercept. De kan også vurdere hvorvidt man bør teste om pasienten utvikler antistoff mot gulfebervirus (og dermed oppnår immunitet mot viruset), eventuelt behov for kontroll hos infeksjonsmedisiner etter hjemkomst fra endemisk område.

1. Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell (Vaksinasjonsboka) a) Gulfebervaksine, b) Vaksinasjon ved immunsvikt, c) Vaksinasjon og samtidig bruk av andre legemidler. www.folkehelsa.no (Lest: 11. januar 2019)
2. Ekenberg C, Friis-Møller N et al. Inadvertent yellow fever vaccination of a patient with Crohn's disease treated with infliximab and methotrexate. BMJ Case Rep 29. august 2016.
3. Centre for Disease Control and Prevention (CDC). The pink book. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 13th Edition 2015. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/genrec.html
4. Rahier JF, Moutschen M et al. Vaccinations in patients with immune-mediated inflammatory diseases. Rheumatology 2010; 49: 1815-27.
5. Friedman MA, Winthrop K. Vaccinations for rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2016; 28(3): 330-6.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stamaril. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. oktober 2017)
7. Scheinberg M, Guedes-Barbosa LS et al. Yellow fever revaccination during infliximab therapy. Arthritis Care Res 2010; 62(6): 896-8.
8. Oliveira AC, Mota LM et al. Seroconversion in patients with rheumatic diseases treated with immunomodulators or immunosuppressants, who were inadvertently revaccinated against yellow fever. Arthritis Rheumatol 2015; 67(2): 582-3.
9. Rüddel J, Schleenvoigt BT et al. Yellow fever vaccination during treatment with infliximab in a patient with ulcerative colitis: A case report (abstract). Z Gastroenterol 2016; 54(9): 1081-4.
10. Nash ER, Brand M et al. Yellow fever vaccination of a primary vaccinee during adalimumab therapy. J Travel Med 2015; 22(4): 279-81.
11. Huber F, Ehrensperger B et al. Safety of live vaccines on immunosuppressive or immunomodulatory therapy-a retrospective study in three Swiss Travel Clinics. J Travel Med 2018; 25(1).
12. Croce E, Hatz C et al. Safety of live vaccinations on immunosuppressive therapy in patients with immune-mediated inflammatory diseases, solid organ transplantation or after bone-marrow transplantation - A systematic review of randomized trials, observational studies and case reports. Vaccine 2017; 35(9): 1216-26.
13. Bombardier C, Hazlewood GS et al. Canadian Rheumatology Association recommendations for the pharmacological management of rheumatoid arthritis with traditional and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: part II safety. J Rheumatol 2012; 39(8): 1583-602.
14. The National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS). Immunisation for people with rheumatoid arthritis. https://www.nras.org.uk/ (Sist oppdatert: 28. oktober 2015)
15. Visser LG. The immunosuppressed traveler. Infect Dis Clin North Am 2012; 26(3): 609-24.