Hva finnes av dokumentasjon for selegilin (MAO-B)-hemmer ved depresjon?
Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient har forespurt meg om å forsøke selegelin (Eldepryl) (MAO-B hemmer) i behandling av depresjon. Pasienten har lang historikk med depressiv sykdom, preget av blant annet anhedoni. Det er over år forsøkt en del utprøvende behandling, og pasienten er nå behandlet med ulike medisiner. Finnes det noe dokumentasjon for bruk av selegelin ved terapiresistent/behandlingsrefraktær depresjon? Jeg er bekymret for hvorvidt slik behandling skal kunne gi utvikling av mani eller annen psykose.
Svar: Behandlingsresistent og behandlingsrefraktær depresjon beskriver ulike stadier ved depresjon, selv om definisjonene ikke er standardiserte. Resistent depresjon benyttes gjerne som en beskrivelse av depresjon hvor to utprøvinger av antidepressiva i monoterapi ikke har gitt tilfredsstillende respons. Ved behandlingsrefraktær depresjon har det vært prøvd et større antall sekvensielle behandlingsregimer uten respons. Det er likevel ikke noe klart skille mellom resistens og refraktær depresjon ifølge UpToDate (1).
Selegilin - egenskaper og interaksjoner Selegilin er en selektiv og irreversibel hemmer av enzymet MAO-B med indikasjon Parkinsons sykdom (2, 3). Selegilin forsinker nedbrytningen og hemmer gjenopptak av dopamin i presynaptiske dopaminreseptorer, dette forsterker dopaminerg tranmisjon i hjernen. Sammenlignet med dopaminagonister som også benyttes ved Parkinsons sykdom gir selegilin lavere risiko for psykiatriske bivirkninger, som for eksempel psykose (4).
I en tidligere utredning fra RELIS er det vist til ulik substratspesifisitet mellom isoenzymene av monoaminoksidase (MAO); MAO-A og MAO-B. Serotonin og/eller noradrenalin har høy affinitet for MAO-A, mens blant annet dopamin har høy affinitet for MAO-B (2). Selegilin er som nevnt en selektiv MAO-B-hemmer, og vil i utgangspunktet ikke øke serotonerg aktivitet, men bruk av høyere doser enn anbefalt (>10 mg/døgn) vil kunne medføre samtidig hemming av MAO-A (3, 4).
I preparatomtalen til selegilin er det angitt at legemidlet er kontraindisert ved samtidig bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), serotoninnoradrenalinreopptakshemmere (SNRI) (som venlafaksin), trisykliske antidepressiva (TCA), sympatomimetika,monoamino-oksidasehemmere (slik som linezolid) og opioider (som petidin). For SSRI og SNRI er det serotonergt syndrom som det blant annet advares mot (2, 3). Til tross for denne teoretiske risikoen er antidepressiva hyppig anvendt sammen med selegilin, og klinisk erfaring tilsier at kombinasjonen kan brukes, men antidepressiva bør introduseres varsomt (3, 4).
Irreversible, uselektive MAO-hemmere har tidligere vært brukt en del i behandling av depresjon, men på grunn av interaksjonsrisiko (blant annet med tyramin i mat ,andre medisiner) samt bivirkningsrisiko (eksempelvis hypertensiv krise) er disse i stor grad erstattet av legemidler med mer spesifikke virkninger, slik som SSRI. En del pasienter bruker likevel disse via ordningen for registreringsfritak (5, 6). Det finnes for øvrig en MAO-A-hemmer på det norske markedet. Det er moklobemid og er godkjent i Norge for bruk ved depresjon. Preparatet er mindre brukt og er ikke omtalt særlig i blant UpToDate (ikke registrert i USA). Moklobemid er en reversibel MAO-A hemmer, og preparatet har derfor et mindre interaksjonspotensiale med mat sammenlignet med de irreversible hemmerne hvor enzymet må nydannes (2 b).
Selegilin og MAO-hemmere for depresjon Oppslagsverket Maudsley Prescribing Guidelines angir at refraktær og behandlingsresistent depresjon gjør det vanskelig å oppnå remisjon, og at utfallet ofte er dårlig, særlig dersom evidensbasert tilnærming ikke brukes. I samme oppslagsverk vises det til at behandling ved refraktær depresjon fortsatt er påvirket av resultatene fra STAR*D programmet (Sequenced Treatment Alternatives to Relive Depression). Selegilin er i dette oppslagsverket verken nevnt som et av førstevalgene, andrevalgene eller tredjevalgene (other reported treatments). Førstevalgene presenteres som en algoritme (etter STAR*D), hvor den uselektive MAO-hemmeren tranylcypromin nevnes som en mulighet i fjerde (nederste) trinn i algoritmen. Kombinasjonsbehandling med uselektive MAO-hemmer og TCA beskrives som annen behandlingsmulighet ved refraktær depresjon: Slik behandling ble tidligere benyttet en del, men krevde (og krever) særlig overvåkning opp mot risiko for bivirkninger (7).
UpToDate trekker også frem de uselektive MAO-hemmerne tranylcypromin og fenelziin som de som vanligvis forsøkes når andre alternativer ikke har gitt ønsket resultat (1, 5). Selegilin er på grunn av sin selektivitet for MAO-B i lavere doser primært benyttet ved Parkinsons sykdom. Imidlertid er det angitt at selegilin fungerer som en "tradisjonell" MAO-hemmer i høyere doser. Ved oralt inntak av selegelin i høye doser (> 10 mg) behøves det diettrestriksjoner. Vi har ikke funnet dokumentasjon for bruk av peroralt administrert selegilin ved depresjon.
Transdermal selegilin er godkjent ved depresjon Transdermal administrasjon av selegilin ble i 2006 godkjent av FDA for behandling av depresjon. Slik administrasjon gir hemming av både MAO-A og MAO-B. En stor fordel ved denne administrasjonsformen er at det ved bruk av laveste dose, 6 mg/24 timer, ikke er nødvendig med diettrestriksjoner, da MAO i tarmen ikke vil hemmes. Ved høyere døgndoser gjelder derimot diettrestriksjonene. To randomiserte studier av relativ kort varighet (6 og 8 uker) er gjennomført på transdermal selegiline. Sammenlignet med placebo gav selegilin reduksjon i depresjonsskår (Montgomerey-Åsberg) (5).
Via søk i PubMed har vi ellers identifisert en artikkel som vurderer transdermal selegilin for depresjon. Her konkluderes det med at transdermal selegilin er det eneste FDA-godkjente antidepressiva for pasienter med svelgevansker eller som av andre årsaker ikke tolererer peroral behandling. Blant MAO-hemmere ( er det også det eneste alternativet som ikke krever diettrestriksjoner (gjelder som nevnt bare laveste dose, 6 mg/24 timer). Disse fordelene står likevel i kontrast til behovet for utvaskingsperiode av andre legemidler på grunn av risiko for interaksjoner, samt mangel på overbevisende dokumentasjon ved alvorlig, refraktær depresjon da studiene ikke spesifikt er gjennomført i slik populasjon (8, abstract).
KONKLUSJON MAO-hemmere, både ikke-selektive og selektive for MAO-A, benyttes i noen tilfeller ved behandlingsresistent eller -refraktær depresjon. Vi har imidlertid ikke funnet omtale eller dokumentasjon for peroralt administrert selegilin ved depresjon. Legemidlet brukes primært til behandling av Parkinsons sykdom. Det foreligger noe dokumentasjon for transdermal administrasjon av selegilin ved depresjon. Ved transdermal administrasjon hemmes både MAO-A og MAO-B, og ved lav dose er det ikke nødvendig med diettrestriksjon. Effekt ved behandlingsrefraktær depresjon er imidlertid ikke dokumentert.
Systematisk tilnærming til utprøving av ulik farmakologisk behandling (STAR*D) er nøkkelen ved behandlingsrefraktær depresjon. Ved behandling med MAO-hemmere er det viktig å kartlegge annen legemiddelbehandling, da det foreligger helt klart risiko for alvorlige og fatale bivirkninger. Selv en selektiv MAO-B hemmer som selegilin er problematisk i høyere doser. Dersom MAO-hemmer skal forsøkes hos aktuell pasient, foreslår vi fortrinnsvis at en av de mer dokumenterte og brukte alternativene vurderes, og da under nøye oppfølging.
Referenser:- Thase M, Connoly KR. Unipolar depression in adults: Treatment of resistant depression. Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. august 2017).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a )Eldepryl b) Aurorix. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 22. januar 2018).
- RELIS database 2014; spm.nr. 8509, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Tarsy D. Management of nonmotor symptoms in Parkinson disease. Version 28.0 . In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. februar 2018).
- Castberg I, Spigset O. Irreversible, uselektive monoaminoksidasehemmere. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 746-8.
- Hirsch M, Birnbaum RJ. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) for treating depressed adults Version 14.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. april 2018).
- Taylor D, Paton C et al. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry 2018; 13th ed.: 264-276.
- Cristancho MA, Thase ME. Critical appraisal of selegiline transdermal system for major depressive disorder. Expert Opin Drug Deliv. 2016; 13(5): 659-65.