Isotretinoin og sakroiliitt
Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient har vært plaget med ryggsmerter i om lag 9 måneder. MR-funn viser tegn til sakroiliitt, men det er ikke klassiske funn forenelig med revmatisk sykdom. Ryggsmertene oppsto da pasienten brukte isotretinoin i noen måneder. Det er nå litt over et halvt år siden denne ble seponert. Pasienten har blitt gradvis verre i ryggen hele veien, men det har stabilisert seg de siste par månedene. Pasienten har brukt litt Ibux (ibuprofen) i noen dager ved behov, men måtte slutte etter kort tid på grunn av magesmerter. Hva er kjent om isotretinoin og slike plager og kan dette vedvare lenge etter seponering?
Svar: Ifølge preparatomtalen er artralgi, myalgi og ryggsmerter (særlig hos ungdom) svært vanlige bivirkninger ved bruk av isotretinoin (1). En kilde angir at artralgi og/eller myalgi er rapportert hos om lag 20 % av pasientene (2), mens en annen kilde angir 16-51 % (3). Disse plagene er som regel milde og forsvinner når isotretinoin blir seponert (2), men i sjeldne tilfeller er det rapportert om myalgi som har vedvart i flere måneder. I noen tilfeller har det vært observert et dose-respons forhold og tilbakefall ved reeksponering (4).
Tilfeller med mer uttalte plager er også rapportert, og det er den senere tid publisert flere artikler som beskriver MR-verifisert sakroiliitt som har oppstått etter oppstart med isotretinoin og som har gått tilbake etter at isotretinoin ble seponert (2, 5-9). Vi har nedenfor oppsummert dagens dokumentasjon på problemstillingen.
Isotretinoin og sakroiliitt
Studier En åpen prospektiv studie undersøkte forekomst av spondylartropati-relaterte symptomer hos 42 isotretinoinbehandlede pasienter med acne sammenlignet med 32 pasienter med acne som fikk tetrasyklin. Pasientene hadde ingen historikk på revmatiske plager. Planlagt isotretinoindose var 30 mg/dag med en totaldose på 120-150 mg/kg over 4-6 måneder. Mens ingen tetrasyklinbehandlede pasienter utviklet spondylatropati-relaterte symptomer, var forekomsten 23 % i isotretinoingruppen: seks pasienter fikk inflammatorisk smerte i nedre del av ryggen, tre fikk akilles entesopati og én fikk akilles entesopati og unilateral sakroiliitt. Ingen var positive for HLA-B27. Symptomene oppsto i løpet av de første 1-2 månedene. Pasientene med revmatologiske symptomer fikk behandling med NSAIDs, og alle var bedre én måned etter at isotretinoin var seponert og symptomfrie etter tre måneder (5).
I en annen åpen prospektiv studie med 73 isotretinoinbehandlede pasienter (60 % kvinner) ble forekomst av sakroiliitt spesifikt undersøkt. Pasientene hadde ingen historikk på revmatiske plager. Isotretinoindosen var 0,4-0,8 mg/kg/dag og behandlingen varte i gjennomsnittlig 6,8 måneder. Myalgi ble rapportert hos 43 %, og smerter i nedre del av ryggen ble rapportert hos 50 %. Symptomene oppsto etter 2-3 måneders behandling. Av de 36 pasientene med ryggsmerter hadde 20 mekanisk ryggsmerte, mens 16 hadde inflammatorisk smerte. MR-undersøkelse avdekket sakroiliitt hos seks pasienter (8 %), hvorav fem unilateral og én bilateral. Fem av de seks pasientene med sakroiliitt var kvinner. Ryggsmertene ble behandlet med NSAIDs, og hos pasientene med sakroiliitt var ryggsmertene forsvunnet tre måneder etter at isotretinoin var seponert (2).
I en tredje studie ble pasienter med isotretinoinmistenkt sakroiliitt ved noen utvalgte avdelinger på et tyrkisk sykehus identifisert retrospektivt. I løpet av en fireårsperiode ble 11 pasienter identifisert, hvorav 8 kvinner og 3 menn, med gjennomsnittsalder på 24 år. Hos alle pasientene debuterte plagene med bilaterale hoftesmerter, og hos om lag halvparten oppsto smertene i løpet av de første 1-2 behandlingsmånedene. Ingen av pasientene hadde acne fulminans eller acne conglobata, som i seg selv er assosiert med revmatiske symptomer. HLA-B27 og flere andre tester for revmatisk sykdom var negativ hos alle. Pasientene hadde heller ikke historikk på artritt selv eller i familien, men tre pasienter hadde tidligere hatt kne- eller ryggsmerte. MR-undersøkelse verifiserte bilateral sakroiliitt hos alle pasientene, med mild grad hos 45 %, moderat hos 27 % og alvorlig hos 18 %. Isotretinoindosen var 20-40 mg/dag. Isotretinoin ble seponert og alle fikk behandling med indometacin 150 mg/dag. Etter én måned var symptomene forsvunnet hos 10 av pasientene. Hos den siste pasienten vedvarte hoftesmertene noe lengre og pasienten fikk også påvist Behcets sykdom. Også hos denne pasienten forsvart hoftesmertene etter noen måneders behandling med diklofenak i kombinasjon med kolkisin – sistnevnte for Behcets sykdom (6).
Kasuistikker Oppsummering av enkeltkasuistikker Det foreligger også flere kasuistikker som beskriver tilfeller med både unilateral og bilateral sakroiliitt som har oppstått under bruk av isotretinoin. En artikkel fra 2017 oppsummerer 18 kasuistikker, hvorav 13 menn og 5 kvinner. Gjennomsnittsalderen var 20 år. Latenstid fra oppstart med isotretinoin til symptomdebut varierte fra noen få dager opptil 2 år, men de fleste (ca. 70 %) fikk symptomer i løpet av de tre første månedene. I de aller fleste tilfellene var HLA-B27 negativ (bare 3 var HLA-B27 positive). Sakroiliitt var verifisert radiologisk, i de fleste tilfellene med MR. Forfatterne av oversiktsartikkelen angir at ti av pasientene ble bra igjen etter behandling med NSAIDS og seponering av isotretinoin. Nøyaktig tid før remisjon er ikke angitt. De øvrige pasientene trengte i tillegg til NSAIDs også behandling med prednisolon eller prednisolon og sulfasalazin (6).
Selv om de fleste pasientene tilsynelatende ble bra relativt kort tid etter seponering av isotretinoin og oppstart med NSAID beskriver enkelte forfatterne behov for forholdvis langvarig bruk av betennelsesdempende medisin. For eksempel i et tilfelle hvor en 23 år gammel mann utviklet smerter og opphovning i håndledd og fem MCP ledd etter 6 måneders bruk av isotretinoin mot cystisk acne. CRP var noe forhøyet, mens typiske tester på revmatisk sykdom var negative. Han ble diagnostisert med isotretinoinindusert artritt og indometacin ble initiert, men pasienten ble først bedre etter at isotretinoin ble seponert. Etter seks uker med indometacin 150 mg/dag var pasienten symptomfri og blodprøvene normale. Indometacin ble derfor seponert, men etter to uker fikk han på ny hovne ledd samt nå også smerter i nedre del av ryggen. MR-undersøkelse avdekket aktiv inflammatorisk sakroiliitt. HLA-B27 var negativ. Naproksen 750 mg/dag ble startet og etter 10 dager var ryggsmertene nesten borte, men håndleddene var fortsatt hovne. Prednisolon og sulfasalazin ble derfor også lagt til. De siste symptomene gikk da tilbake, og prednisolon ble trappet ned og stoppet etter seks uker, mens sulfasalazin ble fortsatt i seks måneder. Ny MR seks måneder etter at sakroiliitt ble påvist viste full remisjon. Pasienten hadde ingen tilbakefall ved oppfølging de neste seks månedene (7).
Kasusserie I en nylig publisert kasusserie presenteres ytterligere ni tilfeller med isotretinoinmistenkt MR-verifisert sakroiliitt. Syv var kvinner og gjennomsnittsalderen var 29 år. Fire pasienter var HLA-B27 positive, men CRP og senkning var normal i alle tilfellene. Blant de seks første presenterte tilfellene oppsto symptomene 1-2 månedene etter behandlingsstart hos fire, etter syv måneder hos én, og to måneder etter seponering av en 6-måneders behandling med isotretinoin hos én. NSAID ble startet og isotretinoin ble seponert, og fem av de seks pasientene ble bra i løpet av 2-6 måneder. Én ble bra først etter ett år. Hos fire av pasientene ble det også påvist bedring eller full remisjon ved ny MR etter 1-2 år (8).
De tre siste pasientene kasusserien beskriver hadde historikk på bruk av isotretinoin for flere år siden. En av disse husket ikke om hun hadde hatt ryggsmerter under bruk av isotretinoin, og fikk bare en viss symptomlindring etter oppstart med NSAIDs. En annen med femårig historikk på bryst-, rygg- og hoftesmerter hadde brukt isotretinoin for seks år siden, og hadde ikke slike plager før dette. Etter diagnostisering av sakroiliitt ble NSAIDs initiert, og pasienten var symptomfri noen få måneder senere. Pasienten i det siste tilfellet hadde opplevd ryggsmerter noen få måneder etter avsluttet behandling med isotretinoin for 16 år siden. Plagene gikk da tilbake noen måneder etter behandling med NSAIDs, og hun hadde ikke hatt slike plager de neste 12 årene før hun for fire år siden igjen fikk behandling med isotretinoin. Hun brukte isotretinoin i 6 måneder, og nakke- og ryggsmerter oppsto to måneder senere. MR-funn var forenelig med aktiv sakroiliitt og hun fikk behandling med NSAIDs, metylprednisolon og sulfasalazin samt treningsprogram. Det er ikke spesifikt angitt hvordan symptomene videre artet seg, men MR-kontroll ett år senere viste tegn til bedring (8).
Det kan for øvrig nevnes at mange av artiklene om denne problemstillingene er tyrkiske, inkludert de tre studiene, kasusserien og noen av enkeltkasuistikkene, men så vidt vi kan se er de fra forskjellige sykehus og av forskjellige forfattere. Vi kan imidlertid ikke sikkert utelukke at enkelte av pasientene kan være representert i flere av publikasjonene.
Mekanisme Mekanismen bak isotretinoinindusert sakroiliitt er foreløpig uavklart, men det er spekulert i om isotretinoin kan indusere lysosomal membranoppløsning, hvilket kan resultere i ødeleggelse av blant annet synoviale celler og gjøre strukturer følsom ovenfor mekanisk irritasjon/milde traumer (6-8). Dette kan muligens forklare hvorfor pasienter som driver med intens fysisk aktivitet kan være ekstra utsatte for muskel- og skjelettsmerter ved bruk av isotretinoin. Blant kasuistikkene med isotretinoinindusert sakroiliitt er det imidlertid bare i noen få tilfeller angitt at pasienten aktivt drev med idrett (6).
Det er også spekulert i om isotretinoin kan øke aktiviteten av matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) - proteolytiske enzymer som kan føre til nedbrytning av synovialmembranen i ledd. Det er også spekulert i om isotretinoin kan medføre immunmodulering med endring i cytokinbalansen (8). Det er videre diskutert om isotretinoin induserer eller avdekker latent sakroiliitt hos genetisk disponerte pasienter. De fleste forfatterne argumenterer for at det dreier seg om en induksjon, da de aller fleste pasientene har blitt bra uten tilbakefall (7). I noen få av de ovenfor nevnte kasuistikkene hadde pasientene acne fulminans, som i seg selv har vært assosiert med revmatiske symptomer (6). Det er spesielt i disse tilfellene vanskelig å vurdere kausalitetsforholdet med isotretinoin, men flere av forfatterne argumenterer for at det ut fra hendelsesforløpene mest sannsynlig dreier seg om en legemiddelbivirkning (9).
Farmakokinetikk Det spesielle i dette og flere andre tilfeller er at bivirkninger (også muskel- og skjelettplager) har vedvart i lang tid etter seponering (uker-måneder), og også oppstått selv etter seponering av legemidlet. Det er dermed naturlig å se litt på farmakokinetikken til legemidlet. Ifølge preparatomtalen er den terminale halveringstiden for isotretinoin i gjennomsnitt 19 timer. Den terminale eliminasjonshalveringstiden for metabolitten 4-okso-isotretinoin er lengre, gjennomsnittlig 29 timer. En farmakokinetikkstudie på 16 unge voksne (gjennomsnittsalder 26 år) viste imidlertid at terminal halveringstid for isotretinoin varierte betydelig, fra 5,3 til 167,4 timer. I verste fall kan det da tenkes at legemidlet har en terminal halveringstid på opptil én uke, som vil tilsi at det kan ta opptil 35 dager (fem halveringstider) før alt legemidlet er eliminert (10). I tillegg kan man tenke seg at den farmakodynamiske virkningen av isotretinoin kan vedvare også etter at legemidlet er eliminert.
KONKLUSJON Det er til nå publisert i overkant av 40 tilfeller hvor man mistenker at isotretinoin har forårsaket sakroiliitt. I de fleste tilfeller har pasientene fått symptomer etter noen få måneder og blitt bra noen uker til måneder etter seponering og oppstart med NSAIDs og/eller andre betennelsesdempende medisiner. Det er dermed sterk mistanke om kausal sammenheng.
I noen tilfeller har det vært behov for relativt langvarig (6-12 måneders) behandling med betennelsesdempende medisiner, noe som tyder på at plagene kan vedvare noe lengre hos enkelte pasienter.
Vi mener at det er god grunn til å mistenke at pasientens plager kan skyldes isotretinoin, selv om andre årsaker også bør utredes. I alle publiserte tilfeller har pasientene fått behandling med NSAIDs og/eller andre betennelsesdempende medisiner, og dette bør vurderes også hos denne pasienten.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin Orifarm. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. oktober 2018).
- Baykal Selçuk L, Aksu Arica D et al. The prevalence of sacroiliitis in patients with acne vulgaris using isotretinoin. Cutan Ocul Toxicol 2017; 36(2): 176-9.
- Chroni E, Monastirli A et al. Neuromuscular adverse effects associated with systemic retinoid dermatotherapy: monitoring and treatment algorithm for clinicians. Drug Saf 2010; 33(1): 25-34.
- Mangodt TC, Joos R et al. Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis, oligoarthritis, tendinitis, and myositis associated with isotretinoin in a 15-year-old boy: Case report and review of literature. Pediatr Dermatol 2018; 35(3): e173-e177.
- Alkan S, Kayiran N et al. Isotretinoin-induced spondyloarthropathy-related symptoms: a prospective study. J Rheumatol 2015; 42(11): 2106-9.
- Kocak O, Kocak AY et al. Bilateral sacroiliitis confirmed with magnetic resonance imaging during isotretinoin treatment: Assessment of 11 patients and a review of the literature. Acta Dermatovenerol Croat 2017; 25(3): 228-33.
- Yilmaz Tasdelen O, Yurdakul FG et al. Isotretinoin-induced arthritis mimicking both rheumatoid arthritis and axial spondyloarthritis. Int J Rheum Dis 2015; 18(4): 466-9.
- Aydog E, Ozturk G et al. Sacroiliitis during isotretinoin treatment: causal assosiation or coincidence? North Clin Istanb Published online 7. august 2018.
- Geller AS, Alagia RF. Sacroiliitis after use of oral isotretinoin-association with acne fulminans or adverse effect? An Bras Dermatol 2013; 88(6 Suppl 1): 193-6.
- RELIS database 2014; spm.nr. 4866, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)