Frågedatum: 2019-02-18

RELIS database 2019; id.nr. 5582, RELIS Nord-Norge

ADHD-medisiner og levertoksisitet

Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient som bruker Ritalin (metylfenidat) har fått leverenzymstigning. Hvilke legemidler mot ADHD gir minst risiko for leverpåvirkning?

Svar: Det foreligger relativt lite litteratur om levertoksisitet ved bruk av ADHD-legemidler, og vi har ikke funnet noen oversiktsartikler eller studier hvor man direkte eller indirekte har sammenlignet risiko for levertoksisitet ved bruk av de ulike legemidlene som brukes ved ADHD.

Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon for levertoksisitet for de ulike legemidlene.

Metylfenidat
Metylfenidat finnes i ulike formuleringer, og informasjon i preparatomtalene for de ulike preparatene er delvis fra studier med den enkelte formulering og delvis fra bivirkningsdata på de andre formuleringene (1). Det er dermed lite hensiktsmessig å sammenligne preparatomtalene for eventuell forskjell i risiko for levertoksisitet. Det er også liten grunn til å forvente noen forskjell i risiko for levertoksisitet mellom de ulike formuleringene.

Ifølge preparatomtalene er forhøyede leverenzymer rapportert hos 0,1-1 % av pasientene. Økt alkalisk fosfatase (ALP), økt bilirubin i blodet, unormal leverfunksjon, inkludert hepatisk koma er svært sjelden (< 0,01 %). Flere av preparatomtalene angir også at disse opplysningene er basert på data og erfaring fra barn og ungdom, og at tilgjengelige data tyder på økt forekomst hos voksne. I en av preparatomtalene er det angitt at økt ALAT ble rapportert hos 1-10 % av pasientene i kliniske studier med voksne (1).

Ifølge oppslagsverket Livertox ble ikke vist økt risiko for transaminasestigning eller leverskade i de kliniske studier som lå til grunn for markedsføringstillatelsen for metylfenidat. Etter markedsføringen er det rapportert om leverenzymøkning, som i de fleste tilfellene har vært forbigående og mild til moderat. Flere tilfeller med leverskade, inkludert enkelte fatale tilfeller, har vært rapportert ved intravenøst misbruk av metylfenidat, spesielt hos pasienter med kronisk hepatitt C. Ifølge Livertox er det ikke rapportert om kryssreaktivitet med andre amfetaminlignende substanser (2), noe en av kasuistikkene nedenfor også illustrerer (4).

Vi har funnet et fåtall publiserte kasuistikker:

- En 12 år gammel gutt utviklet hepatitt to måneder etter oppstart med metylfenidat. Metylfenidat ble seponert, men tilstanden forverret seg. Han utviklet leversvikt, og gjennomgikk en vellykket levertransplantasjon. Andre årsaker til leversvikt ble utelukket, og biopsisvar indikerte legemiddelindusert leverskade (3).

- En 57 år gammel mann med historikk på ortotopisk levertransplantasjon på grunn av kronisk hepatitt C fire år tidligere utviklet autoimmun hepatitt én måned etter oppstart med metylfenidat. Metylfenidat ble seponert, og leverenzymnivåene normaliserte seg. Pasienten startet senere med kombinasjon av amfetamin/deksamfetamin uten at det ble påvist leveraffeksjon (4).

- En 67 år gammel kvinne utviklet lett forhøyet nivå av aminotransferaser uten symptomer eller tegn til gulsott to uker etter oppstart med metylfenidat. Denne ble seponert, og leverenzymene normaliserte seg, men steg igjen ved re-eksponering (2).

- En 4 år gammel gutt med T-celle leukemi utviklet transaminasestigning (ALAT 1260 U/L, ALAT 499 U/L, G-GT 284 U/L) etter tre ukers behandling med metylfenidat. Metylfenidat ble seponert, hvoretter leverenzymnivåene var tilnærmet normalisert i løpet av én uke (5).

- En 19 år gammel kvinne med intravenøst misbruk av metylfenidat utviklet gulsott. Mistanken om at dette skyldes metylfenidat ble styrket da hun igjen fikk leveraffeksjon ved re-eksponering noen uker etter at hun var bra etter den første episoden (2).

Amfetaminer
Ifølge Livertox er det i kliniske studier ikke rapportert om transaminasestigning ved terapeutisk bruk av amfetaminpreparater, men dokumentasjon på sikkerhet ved langtidsbruk er begrenset. Flere tilfeller med klinisk signifikant leverskade, inkludert fatale tilfeller, er rapportert ved misbruk av ulike amfetaminpreparater, og da spesielt Ecstasy (MDMA) (2). Ved terapeutisk bruk foreligger det lite litteratur (se nedenfor).

Deksamfetamin Ifølge preparatomtalen er unormal leverfunksjon som varierer fra økte nivåer av hepatiske enzymer til hepatisk koma en svært sjelden bivirkning (< 0,01 %) av deksamfetamin. Vi har funnet svært lite utdypende informasjon om levertoksisitet ved bruk av deksamfetamin. En artikkel fra 2013 beskriver et tilfelle hvor en 55 år gammel kvinne utviklet akutt leversvikt etter 11 måneders bruk av et kombinasjonsprodukt med deksamfetamin og amfetamin (Adderall). Kvinnen hadde historikk på tykktarmskreft og hadde på grunn av levermetastaser gjennomgått en delvis leverreseksjon. De siste fem dagene før hun ble innlagt med leveraffeksjon hadde hun tatt dobbel stimulantiadose på grunn av forverret ADHD. Adderall ble seponert og tilstanden bedret seg gradvis. Andre årsaker til leversvikten ble utelukket, og forfatterne konkluderte med legemiddelindusert akutt leverskade (6).

Lisdeksamfetamin Lisdeksamfetamin er et prodrug til deksamfetamin. Ifølge preparatomtalen for lisdeksamfetamin er eosinofil hepatitt rapportert med ukjent frekvens. Det angis videre at ingen tilfeller ble rapportert i kliniske studier, og dette er dermed trolig noe som er rapportert etter markedsføring. Vi har funnet en artikkel som beskriver et tilfelle med nettopp eosinofil hepatitt som oppsto etter fem måneders bruk av lisdeksamfetamin hos en 14 år gammel gutt. Lisdeksamfetamin ble seponert og prednisolon startet, og leverenzymnivåene normaliserte seg i løpet av to måneder. Andre årsaker til leverskaden ble utelukket, og forfatterne konkluderte med legemiddelutløst leverskade (7).

Atomoksetin
Ifølge preparatomtalen er forhøyet nivå av bilirubin rapportert hos 0,1-1 % av pasientene, og unormale/økte leverfunksjonstester, gulsott, hepatitt, leverskade, akutt leversvikt anslås å være rapportert hos 0,01-0,1 %. Videre angis det at atomoksetin bør seponeres og ikke gjenopptas hos pasienter med gulsott eller laboratorieverdier som viser leverskade (1). En annen kilde angir at det i de kliniske studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsen ikke ble rapportert om økt forekomst av forhøyet nivå av leverenzymer eller leverskade ved bruk av atomoksetin sammenlignet med placebo. Etter markedsføring ble det imidlertid rapportert om enkelttilfeller med klinisk signifikant leverskade, noe som er bakgrunnen for at advarselen om risiko for leverskade ved bruk av atomoksetin ble tatt inn i preparatomtalen i 2004 (8).

Livertox angir at det er rapportert om aminotransferasestigning hos om lag 0,5 % av pasientene, og at flere tilfeller med klinisk signifikant leverskade er rapportert. Latenstiden har variert fra 3-12 uker, og leverskaden har typisk vært hepatocellulær. De fleste tilfellene har vært selvbegrensende, men tilfeller med akutt leverskade og behov for levertransplantasjon er rapportert (se nedenfor). Ifølge Livertox synes det ikke å foreligge kryssreaksjon med andre ADHD-midler (2).

Et fåtall kasuistikker er publisert:

- En 12 år gammel jente utviklet gulsott tre uker etter reoppstart med atomoksetin. Hun hadde brukt atomoksetin i et år, men vært fri for medisin i seks uker, før reoppstarten. Andre årsaker til leverskade ble utelukket, og atomoksetin ble seponert. Om lag seks uker senere var leverenzymnivåene tilnærmet normalisert (2, 9).

- En 11 år gammel jente utviklet fatigue og forhøyede leverenzymer tre måneder etter oppstart med atomoksetin, og denne ble seponert. Biopsi tydet på akutt og kronisk hepatitt og legene mistenkte autoimmun hepatitt. Tilstanden bedret seg etter oppstart med prednisolon og azatioprin (2, 9).

- En 8 år gammel jente utviklet betydelig leverenzymstigning (80, 115 og 11 ganger øvre referansenivå for henholdsvis ALAT, ASAT og totalbilirubin) én måned etter oppstart med atomoksetin, med normalisering i løpet av to måneder etter seponering (2, 10).

- En 10 år gammel gutt utviklet fatigue, feber og magesmerter etter to dager og gulsott etter fem dagers behandling med atomoksetin. Atomoksetin ble seponert, men tilstanden forverret seg med leversvikt og encefalopati. Pasienten gjennomgikk en vellykket levertransplantasjon (11).

- En 14 år gammel gutt utviklet betydelig leverenzymstigning (33 og 15 ganger øvre referansenivå for henholdsvis ALAT og ASAT) 3-4 måneder etter oppstart med atomoksetin. Atomoksetin ble seponert etterfulgt av normalisering av leverenzymene i løpet av to måneder. Pasienten ble re-eksponert for atomoksetin, etterfulgt av ny betydelig leverenzymstigning (37 og 35 ganger øvre referansenivå for henholdsvis ALAT og ASAT) i løpet av fem uker. Atomoksetin ble seponert, etterfulgt av normalisering i løpet av de neste 4,5 månedene (2, 8, 10).

- En 31 år gammel kvinne utviklet gulsott om lag 2,5 måneder etter oppstart med atomoksetin. Hun hadde betydelig leverenzymstigning (36, 37 og 16 ganger øvre referansenivå for henholdsvis ALAT, ASAT og total bilirubin). Biopsi viste akutt hepatitt med kolestase. Atomoksetin ble seponert, prednisolon startet, og leverenzymnivåene ble normalisert i løpet av fire måneder. Flere måneder senere utviklet pasienten en ny episode med hepatitt, og ifølge forfatterne svekker dette mistanken om kausal sammenheng med atomoksetin. De angir imidlertid at atomoksetin kan ha utløst autoimmun hepatitt (2, 8, 10).

Generelt ved mistanke om legemiddelindusert leverskade
- Ved ALP på mer enn to til tre ganger, eller ALAT på mer enn tre til fem ganger øvre referanseverdi skal det mistenkte medikamentet seponeres selv om pasienten ikke har symptomer. - Ved lavere verdier for ALP og ALAT uten symptomer kan behandlingen som hovedregel fortsette, med regelmessige kontroller av leverenzymer (12).

Disse grensene bør ikke oppfattes som absolutte, og pasientens symptombilde bør tas med i vurderingen.

KONKLUSJON
Det foreligger ikke tilstrekkelig dokumentasjonsgrunnlag til å foreta en evidensbasert rangering av risiko for levertoksisitet ved bruk av de ulike ADHD-legemidlene. Tilgjengelige data tyder på forholdsvis lav risiko for klinisk signifikant leverskade for alle de her omtalte ADHD-midlene, men det er per i dag færrest publiserte rapporter for lisdeksamfetamin/deksamfetamin. Dette kan imidlertid være tilfeldig, og det er ikke grunnlag for å forvente kryssreaktivitet verken mellom metylfenidat og lisdeksamfetamin/deksamfetamin eller mellom metylfenidat og atomoksetin.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Ritalin, b) Concerta, c) Medikinet, d) Equasym, e) Strattera, f) Attentin, g) Elvanse. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 15. februar 2019).
2. National Library of Medicines. LiverTox. a) Methylphenidate, b) Atomoxetine, c) Amphetamines. http://livertox.nih.gov (Lest: 15. februar 2019)
3. Tong HY, Díaz C et al. Liver transplant in a patient under methylphenidate therapy: a case report and review of the literature. Case Rep Pediatr 2015;2015:437298
4. Lewis JJ, Iezzoni JC et al. Methylphenidate-induced autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2007; 52(2): 594-7.
5. Bernhard MK, Hugle B et al. Elevated liver enzymes under therapy with methylphenidate in a boy with T-cell leukemia J Pediatric Neurol 2009; 7(3): 297-9.
6. Vanga RR, Bal B et al. Adderall induced acute liver injury: a rare case and review of the literature. Case Rep Gastrointest Med 2013;2013:902892. (Epub 2013 Jun 23).
7. Hood B, Nowicki MJ. Eosinophilic hepatitis in an adolescent during lisdexamfetamine dimesylate treatment for ADHD. Pediatrics 2010; 125(6): e1510-3.
8. Bangs ME, Jin L et al. Hepatic events associated with atomoxetine treatment for attention-deficit hyperactivity disorder. Drug Saf 2008; 31(4): 345-54.
9. Lim JR, Faught PR et al. Severe liver injury after initiating therapy with atomoxetine in two children. J Pediatr 2006; 148(6): 831-4.
10. Stojanovski SD, Casavant MJ et al. Atomoxetine-induced hepatitis in a child. Clin Toxicol (Phila) 2007; 45(1): 51-5.
11. Erdogan A, Ozcay F et al. Idiosyncratic liver failure probably associated with atomoxetine: a case report. J Child Adolesc Psychopharmacol 2011; 21(3): 295-7.
12. Norsk elektronisk legehåndbok. Leverskader, medikamentindusert. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 5. september 2018).