Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Metoprolol eller propranolol mot migrene hos pasient med astma?



Fråga: En pasient med kronisk migrene har også lett astma og bruker Symbicort (budesonid, formoterol) og Bricanyl (terbutalin) ved behov. Kan beta-blokker forsøkes som forebyggende mot kronisk migrene, eller bør slike preparater unngås i dette tilfellet? Aktuelle legemidler er Pranolol (propranolol) 40-60 mg x 3 eller metoprolol opptil 200 mg x 1. Henvendelse fra nevrolog.

Svar: Det umiddelbare svaret her er at metoprolol er å foretrekke framfor propranolol hos pasienter med risiko for bronkokontriksjon. Begrunnelsen for dette er at metoprolol er beta1-selektiv, mens propranolol er ikke-selektiv. Både metoprolol og propranolol er godkjent som migreneprofylakse (1,2) og er betablokkere er ansett som førstevalg dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner (3,4). For metoprolol er det angitt at preparatet kan brukes med forsiktighet hos pasienter med obstruktiv lungesykdom (1). Propranolol er kontraindisert ved obstruktiv lungesykdom (2).

Anslagsvis vil 50 - 75 % av migrenepasientene oppnå 50 % reduksjon i anfallsfrekvens med profylaktisk behandling, uavhengig av hvilke legemidler som velges. Risiko for eller faktisk forekomst av bivirkninger legges til grunn ved valg av behandling (5).

Personer med astma og episodisk migrene har økt risiko for å få kronisk migrene. Mastcelledegranulering og autonom dysfunksjon samt genetiske og miljømessige faktorer er foreslått som felles underliggende mekanismer (6). Vi har ved søk i PubMed ikke funnet studier på profylaktisk bruk av betablokkere mot kronisk migrene hos pasienter med astma.

Betablokkere og reseptorselektivitet
Beta1- reseptorer finnes hovedsakelig i hjertet, mens beta2-reseptorer finnes både i glatt muskulatur i bronkiene og i hjertet. Blokade av beta1-reseptorer er forbundet med redusert hjertefrekvens og kontraktilitet og beta2-blokade med bronkokontriksjon. Propranolol er en ikke-selektiv betablokker, og har omtrent samme affinitet til beta1- og beta2-reseptorer. Metoprolol er derimot en selektiv beta1-blokker. Reseptorselektivitet er imidlertid et relativt begrep, og generelt gjelder at jo høyere dose dess mindre er selektiviteten. Risikoen for påvirkning av beta2-reseptorer, og dermed bronkokonstriksjon, øker derfor med økende dose. Betablokkerindusert bronkokonstriksjon er sjelden relevant hos friske personer men kan være klinisk relevant og alvorlig hos pasienter med astma. Interessant nok er det lansert som en hypotese at betablokkere faktisk kan være nyttig hos pasienter med stabil astma, på samme måte som de har vist seg å ha en nytteverdi hos hjertesviktpasienter selv om det initialt er en risiko for forverring av symptomene. Dette er imidlertid så langt kun en hypotese (7).

Betablokkere til pasienter med astma
UpToDate angir i en oversiktsartikkel om bivirkninger av betablokkere at alle betablokkere bør unngås hos pasienter med alvorlig eller dekompensert bronkospastisk sykdom. Ikke-selektive betablokkere bør generelt unngås hos pasienter med mild til moderat bronkospastisk sykdom, mens selektive betablokkere ser ut til å kunne brukes med forsiktighet. Terapeutiske doser av beta1-selektive blokkere er generelt godt tolerert, men hos noen pasienter som bruker beta2-agonister kan behovet for inhalasjonsmedisiner øke (8).

Et annet oppslagsverk angir at 50 - 100 % av pasientene med kjent astma vil få symptomer på bronkospasme etter en enkelt dose av en ikke-selektiv betablokker. Bruk av en kardioselektive (b1-selektiv) betablokker reduserer, men eliminerer ikke risikoen (9).

Betablokker til hjertefriske personer med astma
Nytteverdien oppveier risikoen når kardioselektive (beta1-selektive) betablokkere gis som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt eller ved hjertesvikt hos pasienter som også har lett astma. Nytte-risiko-forholdet blir imidlertid et annet hos hjertefriske. Forfatterne av en oversiktsartikkel om bruk av kardioselektive betablokkere (atenolol, metoprolol) mot hypertensjon (uten samtidig kardiovaskulær sykdom), konkluderte med at betablokker bør unngås hos pasienter med astma. Både dose og formulering hadde betydning for risiko for astmaanfall. Depot-formulert metoprolol var minst problematisk. Basert på resultater fra studier på pasienter med astma og kardiovaskulær sykdom ser doser under 100 mg daglig ut til å være godt tolerert. Forfatterne foreslår som en forhåndsregel pasienter med astma inntar første dose med betablokker hos lege, at eventuelle symptomer observeres og at FEV1 eller PEF måles. Ved markerte symptomer eller reduksjon i FEV1 på mer enn 20 % bør behandling med betablokker ikke fortsettes. Hos pasienter med vedvarende astma og som tolererer første dose betablokker bør inhalasjonssteroider eller annen langtidsvirkende behandling kontinueres (10).

Metoprolol
Risikoen for betablokkerindusert astmaanfall øker med økende dose, ettersom beta1-selektiviteten avtar. Metoprolol metaboliseres av CYP2D6, som både utviser genetisk polymorfisme og som kan hemmes av visse andre legemidler. En person som er CYP2D6 "slow metabolizer" (gjelder om lag 7 % av kaukasere) vil oppnå langt høyere plasmakonsentrasjon enn forventet av en gitt dose metoprolol (1). På samme måte vil oppstart med legemidler som er CYP2D6-hemmere (for eksempel visse antidepressiva) øke konsentrasjonen av metoprolol.

KONKLUSJON
Propranolol er en ikke-selektiv betablokker og er kontraindisert ved obstruktiv lungesykdom. Metoprolol er beta1-selektiv og kan brukes ved astma, fortrinnsvis som depotformulerte tabletter. Reseptorselektivitet avtar med økende dose, men basert på studier på andre pasientpopulasjoner er inntil 100 mg depotformulert metoprolol anslått som generelt godt tolerert også ved mild astma. Astmaen må være godt kontrollert før eventuell oppstart med betablokker, og inhalasjonssteroider og annen langtidsvirkende astmabehandling må kontinueres. Genetisk bestemt lav CYP2D6-kapasitet og samtidig bruk av CYP2D6-hemmere gir høyere plasmakonsentrasjoner enn forventet av en gitt dose metoprolol og dermed økt risiko for bronkokonstriksjon.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selo-Zok. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 18.februar 2015).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pranolol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12.juni 2018).
  3. Norsk elektronisk legehåndbok. Migrene. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 19.02.2018).
  4. Garza I, Schwedt TJ. Chronic migraine. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11.12.2018).
  5. Bajwa ZH, Smith JH. Preventive treatment of migraine in adults. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11.des 2018).
  6. Martin VT, Fanning KM et al. Asthma is a risk factor for new onset chronic migraine: Results from the American migraine prevalence and prevention study. Headache 2016;56(1):118-31.
  7. Rang HP, Ritter JM et al (eds). Rang & Dale's pharmacology2016, 8th ed: s 190-1.
  8. Podrid PJ. Major side effects of beta blockers. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 09.juli 2018).
  9. Tisdale JE, Miller DA (eds). Drug-induced diseases. Prevention, detection, and management 2010, 2nd ed: 381.
  10. Self TH, Wallace JL et al. Cardioselective beta-blocker treatment of hypertension in patients with asthma: when do benefits outweigh risks? J Asthma 2012;49(9):947-51.