CYP2D6 genotype og oksykodon
Fråga: Lege spør om den kliniske betydningen av resultat fra CYP2D6 genotyping hos en kvinne som har økt behov for opioid-smertelindrende. Kvinnen bruker:
- Oksykodon (OxyContin) depottabletter 40 mg x 2
- Oksykodon (OxyNorm) kapsler 10 mg inntil x 3
- Diazepam (Valium) 5 mg ved behov
Kvinnen har behov for økende doser som legen har vært tilbakeholden med på grunn av allerede høy dose og lav kroppsvekt. I den forbindelse ble det utført farmakogenetiske analyser, som viste følgende: "CYP2D6: *1/*1 flere enn 2 genkopier Genotypen tilsier ultrarask metabolisme og økt dosebehov av legemidler som brytes ned av dette enzymet. For prodrugs som aktiveres via CYP2D6 (f.eks. tamoksifen, kodein og tramadol) gir denne genotypen økt risiko for bivirkninger."
Det legen lurer på er: 1) kan genotypen medføre dårligere effekt av nevnte medisiner? 2) kan for eksempel depotformulering ha kortere virkningstid enn angitt (dosering hver 12. time)?
Svar: Genotypen til pasienten (CYP2D6 *1/*1, >2) utrykker at hun har over 2 alleler av CYP2D6, og at det ikke er påvist noen mutasjoner i allelene (villtype). Fenotypen vil da være ultrarask omsetter, og hun vil ha ultrarask omsetting av legemidler som metaboliseres av CYP2D6 (1). Den kliniske betydningen av denne fenotypen vil være avhengig av om pasienten bruker legemidler som metaboliseres av CYP2D6, samt om det dannes aktive metabolitter eller ikke. Dersom pasienten bruker et legemiddel som omdannes til en mer potent metabolitt via CYP2D6 (for eksempel kodein som omdannes til morfin) vil ultraraske omsettere få økt effekt. Hvis derimot pasienten bruker et legemiddel som omdannes til en inaktiv metabolitt via CYP2D6 vil ultraraske omsettere få redusert effekt.
Det er en rekke legemidler som metaboliseres av CYP2D6, deriblant oksykodon selv om dette ikke er hovedveien for omsetting – se mer om dette nedenfor (2). Diazepams metabolisme medieres derimot av CYP3A- og CYP2C19. CYP2D6 genotype vil dermed ikke ha betydning for effekten av diazepam (3).
Metabolisme av oksykodon
Oksykodon har flere mulige metabolismeveier. Hovedmetabolitten noroksykodon dannes via CYP3A4. Denne har liten analgetisk effekt. Kun omtrent 10% av metabolismen skjer via CYP2D6 til den aktive metabolitten oksymorfon. Denne er omtrent 14 ganger så potent som oksykodon (4). Både noroksykodon og oksymorfon metaboliseres videre til noroksymorfon. Omdannelsen av oksymorfon medieres via CYP3A4, mens omdannelsen av noroksykodon medieres via CYP2D6 (4). Fordi andelen av den aktive metabolitten oksymorfon er lav kommer trolig den analgetiske effekten i hovedsak av oksykodon selv (5).
Ultrarask metabolisme og oksykodon behandling
At oksykodon har to metabolismeveier er vanligvis en fordel, for hvis ett av enzymene har redusert funksjon vil vanligvis det andre kunne kompensere. Når derimot et av enzymene har økt funksjon, som hos ultraraske omsettere, vil man kunne forvente noe økt omsettingen via den metabolismeveien som er affisert sammenliknet med hos normalbefolkningen. I tilfellet med oksykodon vil omdanning til den aktive metabolitten oksymorfon potensielt kunne øke. På grunn av oksykodons noe komplekse metabolismevei er det imidlertid vanskelig å forutsi den kliniske betydningen av ultrarask CYP2D6 fenotype (2, 4). Ifølge en oversiktsartikkel er det begrenset dokumentasjon på betydning av CYP2D6-genotype for effekten av oksykodon (5). Hos et fåtall pasienter med ultrarask metabolisme er det påvist høyere maksimal plasmakonsentrasjon av oksymorfon og noroksymorfon og hos enkelte lavere oksykodon konsentrasjon enn hos pasienter med normal metabolismekapasitet. Forfatterne konkluderer med at CYP2D6 genotyper trolig ikke har noen betydelig farmakodynamiske konsekvenser, og at det ikke er grunnlag for at doseringen bør være forskjellig ved ulike CYP2D6 genotyper. Dersom ultraraske omsettere skulle ha annet dosebehov enn øvrige pasienter ville de i så fall hatt behov for lavere doser på grunn av økt dannelse av den potente metabolitten oksymorfon (5).
I tillegg til genotyping er det ofte hensiktsmessig å foreta serumkonsentrasjonsmåling av aktuelle legemidler. I Norge er det mulig å få målt serumkonsentrasjon av modersubstansen oksykodon. Det foreligger et tentativt referanseområde for prøver tatt ved slutten av doseringsintervallet ved bruk av døgndoser inntil 60 mg. Vi er ikke kjent med at noen laboratorier i Norge måler serumkonsentrasjon av den aktive metabolitten oksymorfon.
Diazepam
Som nevnt vil CYP2D6-genotypen/fenotypen ikke ha betydning for farmakokinetikken og effekten til diazepam. Vi vil likevel gi generelt råd om å utvise forsiktighet med behov for økende opioider og samtidig benzodiazepiner da begge er sentralnervøst dempende og øker risikoen for respirasjonsdepresjon. Spesielt i dette tilfelle, da vi vil forvente at pasienten har noe høyere konsentrasjon av den potente metabolitten oksymorfon enn en person som er normal omsetter av legemiddelet.
KONKLUSJON
CYP2D6-geno- og fenotype har trolig begrenset betydning for den kliniske effekten av oksykodon. I den grad det vil kunne ha betydning vil en pasient med ultrarask fenotype potensielt kunne ha noe økt effekt. Pasientens CYP2D6 fenotype vil dermed ikke kunne forklare behovet for økt dose eller kortere virketid av depottabletter. Andre årsaker bør derfor vurderes, inkludert eventuell toleranseutvikling.
- Rudberg I, Solberg DK et al. CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2005; 125: 2953-5
- RELIS database 2013; spm.nr. 4489, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Valium. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12. september 2017
- Balyan R, Mecoli M et al. CYP2D6 pharmacogenetic and oxycodone pharmacokinetic association study in pediatric surgical patients. Pharmacogennomics 2017; 18(4): 337-348
- Söderberg Löfdal KC, Andersson M et.al. Cytochrome P450-Mediated Changes in Okxycodone Pharmakokinetics/Pharmakodynamics and Their Clinical Implications. Drugs 2013; 73: 533-543