Frågedatum: 2019-04-15

RELIS database 2019; id.nr. 5650, RELIS Nord-Norge

Håravfall ved bruk av ustekinumab og talidomid

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: En ung pasient med Morbus Crohn har startet med to nye legemidler for 1-2 måneder siden: Stelara (ustekinumab) og Thalidomide. Etter dette har pasienten opplevd kraftig håravfall. Kan håravfallet skyldes de nye medisinene? Er dette i så fall bivirkninger som vil opphøre etter en tids bruk?

Svar: Legemiddelindusert hårtap Økt hårtap, alopesi, er en relativt vanlig klinisk tilstand. Sykdom og sykdomsrelaterte hendelser som operasjoner, betydelig vekttap, dårlig kosthold, forverring av kronisk sykdom, hypo-/hypertyreoidisme og psykisk stress er de vanligste årsakene. Det kan ofte være vanskelig å fastslå en konkret årsak til hårtap. Visse legemidler er assosiert med alopesi, men forårsaker totalt sett bare en liten andel av tilfellene (1-3).

Legemiddelindusert hårtap karakteriseres ved at det som regel er diffust, ikke medfører arr og er reversibelt når legemidlet seponeres. Det er to hovedmekanismer som fører til legemiddelindusert hårtap, anagent hårtap og telogent hårtap. Anagent hårtap utløses av en direkte toksisk effekt på hårfollikkelceller (eksempelvis ved cytostatikabehandling). Ved telogent hårtap vil et økt antall follikler prematurt går over fra vekstfase til den siste fasen, telogen fase ("hvilefase"), som avsluttes med at håret faller av. Telogent hårtap oppstår typisk 2-4 måneder etter oppstart med legemidlet (1-3).

For å kunne vurdere en eventuell årsakssammenheng må endringer i medisinering de siste månedene kartlegges. Dersom et legemiddel er årsaken til håravfall og dette seponeres, vil håravfallet gjerne vedvare i 2-3 måneder før stabilisering og gjenvekst av hår oppstår. En tidligere publisert RELIS-artikkel gir mer informasjon om legemiddelindusert hårtap, inkludert råd om fremgangsmåte ved mistanke om en slik bivirkning (1, vedlagt).

Alopecia areata hos pasienter med Crohns sykdom
Flekkvis hårtap (alopecia areata) er en autoimmun sykdom som enten kan oppstå isolert eller hos pasienter med andre inflammatoriske sykdommer. Pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom) har høyere forekomst av alopecia areata enn den generelle befolkningen. Årsaken er uavklart, og det er spekulert i om dette kan være en ekstraintestinal manifestasjon av sykdommen. Det er også mistenkt at behandling med TNF-alfa-hemmere kan utløse alopecia areata (4).

Ustekinumab og hårtap
Ustekinumab er et humant monoklonalt antistoff mot interleukin (IL)-12 og IL-23 godkjent for bruk ved plakkpsoriasis, psoriasisartritt og Crohns sykdom. Det er ikke oppgitt noe om hårtap ved bruk av ustekinumab i preparatomtalen (5), og vi har heller ikke funnet opplysninger om dette i standard oppslagsverk over legemiddelbivirkninger (6, 7).

IL-12 og IL-23 antas å være involvert i patomekanismen bak autoimmunmediert alopecia areata, og det har dermed vært spekulert i om legemidler som ustekinumab potensielt kan brukes i behandlingen av denne sykdommen. Det er publisert noen få artikler som beskriver vellykket behandling med ustekinumab hos enkelte pasienter med alopecia areata, inkludert et par pasienter med inflammatorisk tarmsykdom hvor man mistenkte at pasientenes flekkvise håravfall skyldes tidligere behandling med TNF-alfa-hemmer (8-11).

På den andre side er det også publisert enkelte kasuistikker som beskriver tilfeller av alopecia areata som har oppstått under behandling med ustekinumab (12-14). Så vidt vi kan se dreier det seg om pasienter som har fått ustekinumab mot psoriasis. Psoriasis er, i likhet med inflammatorisk tarmsykdom, assosiert med økt forekomst av alopecia areata. Det er uvisst hvilken rolle ustekinumab eventuelt hadde i utvikling av hårtapet hos disse pasientene. For eksempel beskrives et tilfelle hvor en 36 år gammel mann med psoriasis utviklet to områder med flekkvis hårtap i hodebunnen etter syv måneders behandling med ustekinumab. Hårtapet oppsto parallelt med bedring i psoriasissykdommen. Pasienten hadde nylig også hatt en psykisk stressperiode samt en tanninfeksjon, og forfatterne understreker at de ikke tror at hårtapet var forårsaket av ustekinumab, men at denne heller ikke hindret hårtap hos denne pasienten (12). En annen artikkel beskriver to pasienter med flekkvis hårtap 4-8 måneder etter oppstart med ustekinumab mot plakkpsoriasis. Ingen av pasientene ønsket å slutte med ustekinumab, og de fikk derfor i tillegg behandling med topikalt glukokortikoid i hodebunnen med delvis effekt. Forfatterne spekulerer i om immunmodulerende behandling av psoriasis kan føre til en endring i immunreguleringen som hos enkelte pasienter fremmer utvikling av alopecia areata når psoriasissykdommen blir bedre (13). Vi har dessverre ikke fått tilgang til fulltekstversjon av den siste artikkelen (14).

Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) inneholder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra hele verden. Denne databasen inneholder per i dag om lag 250 rapporter om hårtap som mistenkt bivirkning av ustekinumab. De fleste (> 70 %) gjelder kvinner. Rapportene i denne databasen inneholder imidlertid lite utdypende informasjon om pasientene og hendelsesforløpet, og det er dermed vanskelig å vurdere den faktiske årsakssammenhengen (15*).

Talidomid
Det er ikke angitt noen om hårtap i preparatomtalen for talidomid (5), og vi har heller ikke funnet informasjon om dette i de fleste andre oppslagsverkene vi har sjekket (6, 16). Et oppslagsverk angir at alopesi har blitt rapportert i ukontrollerte studier hvor talidomid har blitt brukt i behandling av erythema nodosum leprosum, uten at noe kausalitetsforhold har blitt bestemt. Det henvises videre til at alopesi har vært rapportert ved bruk talidomid ved ulike indikasjoner, som regel hos mindre enn 10 % av pasientene, selv om høyere insidens også har blitt rapportert. Det fremkommer ikke om hårtap har blitt rapportert hyppigere enn i eventuelle placebogrupper eller andre kontrollgrupper (7). Det er dermed ut fra denne informasjonen vanskelig å vurdere om det dreier seg om en faktisk bivirkning av talidomid eller ikke.

Som for ustekinumab har vi også for talidomid funnet artikler som beskriver mulig terapeutisk effekt mot alopesi/alopecia areata, blant annet hos pasienter med lichen planopilaris, lichen planus og systemisk lupus erythematosus (17, 18).

WHOs bivirkningsdatabase inneholder om lag 90 rapporter om hårtap som mistenkt bivirkning av talidomid. Halvparten av disse gjelder kvinner. I mange av tilfellene brukte pasientene også andre legemidler kjent for å kunne gi hårtap. Rapportene i denne databasen inneholder for øvrig lite utdypende informasjon om pasientene og hendelsesforløpet, og det er dermed vanskelig å vurdere den faktiske årsakssammenhengen (15*).

KONKLUSJON
Hårtap er ingen kjent bivirkning ved bruk av disse legemidlene. Enkelte tilfeller har imidlertid vært rapportert både for ustekinumab og talidomid, men årsakssammenhengen er uavklart. Begge legemidlene har for øvrig vært forsøkt med god effekt i behandling av alopecia areata.

Det er således ikke opplagt at pasientens hårtap skyldes noen av disse legemidlene, men det kan heller ikke sikkert utelukkes. Det kan være mange årsaker til unormalt stort hårtap, blant annet faktorer knyttet til kronisk sykdom. Pasienten bør henvises til lege for nærmere vurdering av hva som kan være årsak til hårtapet i dette tilfellet. Pasienten bør ikke foreta noen endringer i medisineringen uten at dette er avklart med lege.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

1. Myhr R, Aa E. Legemiddelindusert hårtap. www.relis.no (Publisert: 8. desember 2014)
2. Shapiro J, Hordinsky M. Evaluation and diagnosis of hair loss. Version 13.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. juli 2018).
3. RELIS database 2017; spm.nr. 5044, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
4. Sobolewska-Wlodarczyk A, Wlodarczyk M et al. Alopecia areata in patients with inflammatory bowel disease: an overview. Folia Med Cracov 2016; 56(1): 5-12.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Stelara, b) Thalidomide Celgene. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 12. april 2019).
6. Lexicomp in UpToDate. a) Ustekinumab, b) Thalidomide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 12. april 2019).
7. Micromedex® 2.0 (online). a) Ustekinumab, b) Thalidomide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 12. april 2019).
8. Guttman-Yassky E, Ungar B et al. Extensive alopecia areata is reversed by IL-12/IL-23p40 cytokine antagonism. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(1): 301-4.
9. Aleisa A, Lim Y et al. Response to ustekinumab in three pediatric patients with alopecia areata. Pediatr Dermatol 2019; 36(1): e44-e45.
10. Elkady A, Bonomo L et al. Effective use of ustekinumab in a patient with concomitant psoriasis, vitiligo, and alopecia areata. JAAD Case Rep 2017; 3(6): 477-9.
11. Ezzedine K, Visseaux L et al. Ustekinumab for skin reactions associated with anti-tumor necrosis factor-a agents in patients with inflammatory bowel diseases: A single-center retrospective study. J Dermatol 2019; 46(4): 322-7.
12. Slowinska M, Kardynal A et al. Alopecia areata developing paralell to improvement of psoriasis during ustekinumab therapy. J Dermatol Case Rep 2010; 4(1): 15-7.
13. Verros C, Rallis E et al. Letter: Alopecia areata during ustekinumab administration: Co-existence or an adverse reaction? Dermatol Online J 2012; 18(7): 14.
14. Tauber M, Beneton N et al. Alopecia areata developing during ustekinumab therapy: report of two cases (selve artikkelen ikke tilgjengelig). Eur J Dermatol 2013; 23(6): 912-3.
15. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 15. april 2019).
16. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 6: 795-811.
17. George SJ, Hsu S. Lichen planopilaris treated with thalidomide. J Am Acad Dermatol 2001; 45(6): 965-6.
18. Baranda L, Layseca-Espinosa E et al. Severe and unresponsive HIV-associated alopecia areata successfully treated with thalidomide. Acta Derm Venereol 2005; 85(3): 277-8.