Frågedatum: 2019-05-22

RELIS database 2019; id.nr. 5692, RELIS Nord-Norge

Paracetamol i svangerskapet og allergi hos eksponerte barn

Fråga: En lege spør om det foreligger dokumentasjon for en sammenheng mellom mors bruk av paracetamol i svangerskapet og økt risiko for utvikling av allergi hos eksponerte barn.

Svar: Flere studier har de senere årene undersøkt om det er en sammenheng mellom bruk av paracetamol og risiko for astma og allergi, og da spesielt risiko for barn ved bruk i løpet av de første leveårene og ved maternal bruk under svangerskapet (1-14). De fleste studiene har primært undersøkt på risiko for astma, og det foreligger relativt få studier som spesifikt har undersøkt på risiko for allergi. Nedenfor følger en kort gjennomgang av dokumentasjonen, med mest fokus på studiene som har undersøkt spesifikt på risiko for allergi.

Bruk av paracetamol i svangerskapet og astma hos barn
Flere studier har vist en assosiasjon mellom mors bruk av paracetamol under svangerskapet og astma eller hvesing ("wheezing") hos eksponerte barn (1-7). Det er også vist en assosiasjon mellom astma hos barn og bruk av paracetamol i barnas første leveår (2, 3, 5). Kausalitetsforholdet er imidlertid noe omdiskutert. Studiene er beheftet med flere metodologiske svakheter, og det er vanskelig kontrollere for konfunderende faktorer. Den kanskje viktigste konfunderende faktoren er indikasjonen for bruk av paracetamol, for eksempel feber eller øvre luftveisinfeksjoner. Det kan heller ikke utelukkes at andre forhold hos mødrene som brukte paracetamol i svangerskapet kan ha vært forskjellig fra mødrene i kontrollgruppen, for eksempel grad av røyking, husdyrhold og maternal astma/allergi eller andre ukjente miljøfaktorer. Selv om det i de fleste studier er forsøkt å justere for disse faktorene er det vanskelig å fullt ut ta høyde for slike forskjeller, noe som igjen gjør det vanskelig å konkludere sikkert om direkte årsakssammenheng med legemiddelbruken (2).

Det foreligger flere teorier om hvordan paracetamol eventuelt kan gi økt risiko for astma og/eller allergi. En av de foreslåtte patomekanismene er knyttet til paracetamols evne til å senke nivåene av glutation, en endogen antioksidant blant annet i lungevev. Lavere nivå av glutation antas å kunne gi redusert motstand mot frie radikaler og dermed føre til irritasjon, inflammasjon og bronkial hyperreaktivitet. En annen teori er at paracetamols manglende hemming av syklooksygenase-2 (COX2)-enzymet endrer produksjonen av cytokiner ved virale infeksjoner, med et skifte av balansen mellom T-hjelpeceller (Th) fra Th1 til Th2. En forskyvning mot Th2 kan disponere for allergisk sykdom. Blant andre teorier er en direkte cytotoksisk effekt på pneumocytter, en modulerende effekt på aktiviteten til myeloperoksidase, samt en antigeneffekt mediert via IgE (2, 3).

Bruk av paracetamol i svangerskapet og allergi hos barn
En norsk prospektiv kohortestudie, som var omtalt i Dagens Medisin for noen år siden, undersøkte risiko for astma og allergi ved tidlig paracetamoleksponering. Kohorten besto av 1016 barn inkludert ved fødsel og fulgt opp frem til 10-årsalder. Astma og allergisensitivisering ved 10-årsalder var ikke assosiert med tidlig paracetamoleksponering, men maternal bruk av paracetamol i 1. trimester var assosiert med økt forekomst av allergisk rhinitt (om lag dobling i forekomst). Allergener som det ble testet for var husstøvmidd, hund, katt, kanin, kakerlakk, bjørk, timotei, burot, muggsopp, eggehvite, melk, peanøtt og torsk (4). Studien har en rekke svakheter knyttet til utvalg og representativitet, lite valid mål for paracetamolbruk og få eksponerte (bare 31 oppga bruk av paracetamol i 1.trimester). Funnene kan derfor ikke tillegges særlig vekt, utover at studien skaper et signal og hypoteser for fremtidige, større studier.

I en britisk prospektiv kohortestudie med om lag 10 000 barn var hyppig bruk av paracetamol i svangerskapet ikke assosiert med økt forekomst av eksem (6). I en senere studie med utgangspunkt i den samme kohorten fant forfatterne heller ingen sammenheng med bruk av paracetamol i svangerskapet og økning i forekomst av høysnue eller positiv prikktest for kjente allergener (husstøvmidd, katt eller gress). Bruken av paracetamol var delt inn i aldri, av og til, de fleste dagene/daglig og ukjent. Om lag 50 % og 40 % oppga bruk av paracetamol av og til ("sometimes") henholdsvis før og etter svangerskapsuke 20. Rundt 1 % oppga daglig bruk (7).

Forfatterne av en nylig publisert kasuskontrollstudie som undersøkte mulige risikofaktorer for utvikling av allergisk sesongkonjunktivitt fant en statistisk sammenheng med maternal bruk av paracetamol under svangerskapet. Så vidt vi kan se var studien ikke designet for å avklare direkte årsakssammenheng. Det er dermed uavklart om denne assosiasjonen skyldes selve legemiddelbruken eller andre forhold hos de mødrene som brukte paracetamol under svangerskapet (8).

I enkelte av studiene som har vist en assosiasjon mellom bruk av paracetamol i svangerskapet og astma hos barna ble det også påvist økte nivåer av IgE. Dette kan indikere en allergisk komponent. I en mor-barn kohortestudie (N=622) hvor det ikke ble funnet noen assosiasjon mellom bruk av paracetamol i svangerskapet og astma hos eksponerte barn, var bruk av paracetamol i svangerskapet assosiert med økt nivå av IgE mot luftveisallergener hos barna ved 3- og 5-årsalder. Luftveisallergenene det ble testet for var husstøvmidd, katt, hund, timotei, rug, bjørk og burot. Assosiasjonen var derimot ikke statistisk signifikant verken ved 4-årsalder eller 6-årsalder, noe som gjør det vanskelig å tolke dataene (9).

I en kohortestudie med 1490 mor/barn-par var maternal bruk av paracetamol i svangerskapet assosiert med økt forekomst av astma og hvesing ved 3-5 årsalder men ikke ved 6-10 årsalder. Forfatterne fant ingen sammenheng mellom mors bruk av paracetamol i svangerskapet og allergensensitivisering hos barna, noe forfatterne av denne studien mener kan tyde på at assosiasjonen med astma trolig ikke er IgE-mediert. Allergensensitivisering var definert som totalnivå av IgE over 75,6 IE/ml eller spesifikke IgE mot vanlige innendørsallergener (husstøvmidd, hund, katt, kakerlakk), muggsopp eller matallergen (eggehvite) (5).

Tidlig postnatal eksponering Det foreligger også studier som har undersøkt risiko for allergi kun som følge av eksponering i barnets første leveår, og ikke som følge av eksponering under svangerskapet. Studiene har gitt noe motstridende resultater, og det er for tidlige å konkludere noe sikkert om det er en reell risikoøkning, hvor stor denne i så fall er og om det foreligger en direkte årsakssammenheng eller ikke (3, 10-13).

Fortsatt førstevalg Paracetamol er fortsatt ansett å være førstevalg ved behov for smertestillende eller febernedsettende hos gravide, men bør ikke brukes i høyere dose eller lengre tid enn nødvendig (14).

KONKLUSJON
Det er per i dag ikke god dokumentasjon for at bruk av paracetamol under svangerskapet gir økt risiko for allergi hos eksponerte barn.

Dokumentasjonsgrunnlaget er begrenset, noe motstridende og studiene er beheftet med til dels store metodologiske svakheter. Med økende dokumentasjon for en sammenheng mellom slik eksponering og utvikling av astma hos eksponerte barn, samt mulig plausibel mekanisme, kan vi ikke utelukke at det kan foreligge en mulig risikoøkning. Ytterligere studier er derfor nødvendig før man kan konkludere noe mer sikkert om dette.

1. Fan G, Wang B et al. Prenatal paracetamol use and asthma in childhood: A systematic review and meta-analysis. Allergol Immunopathol 2017; 45(6): 528-33.
2. Lourido-Cebreiro T, Salgado FJ et al. The association between paracetamol and asthma is still under debate. J Asthma 2017; 54(1): 32-8.
3. Garcia-Marcos L, Sanchez-Solis M et al. Early exposure to acetaminophen and allergic disorders. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11(3): 162-73.
4. Bakkeheim W, Mowinckel P et al. Paracetamol in early infancy: the risk of childhood allergy and asthma. Acta Paediatr 2011; 100: 90-6. 2010).
5. Sordillo JE, Scirica CV et al. Prenatal and infant exposure to acetaminophen and ibuprofen and the risk for wheeze and asthma in children. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(2): 441-8.
6. Shaheen SO, Newson RB et al. Paracetamol use in pregnancy and wheezing in early childhood. Thorax 2002; 57(11): 958-63.
7. Shaheen SO, Newson RB et al. Prenatal paracetamol exposure and risk of asthma and elevated immunoglobulin E in childhood. Clin Exp Allergy 2005; 35(1): 18-25.
8. Dogan Ü, Agca S. Investigation of possible risk factors in the development of seasonal allergic conjunctivitis. Int J Ophthalmol 2018; 11(9): 1508-13.
9. Hoeke H, Roeder S et al. Biomonitoring of prenatal analgesic intake and correlation with infantile anti-aeroallergens IgE. Allergy 2016; 71(6): 901-6.
10. Batool T, Reece P et al. Prenatal and early-life predictors of atopy and allergic disease in Canadian children: results of the Family Atherosclerosis Monitoring In earLY life (FAMILY) Study. J Dev Orig Health Dis 2016; 7(6): 665-71.
11. Wang JY, Liu LF et al. Acetaminophen and/or antibiotic use in early life and the development of childhood allergic diseases. Int J Epidemiol 2013; 42(4): 1087-99.
12. Beasley R, Clayton T et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Lancet 2008; 372(9643): 1039-48.
13. Amberbir A, Medhin G et al. Effects of early life paracetamol use on the incidence of allergic disease and sensitization: 5 year follow-up of an Ethiopian birth cohort. PLoS One 2014; 9(4): e93869.
14. UK teratology information service (UKTIS). Paracteamol (therapeutisc use) in pregnancy. www.uktis.org (Sist oppdatert: mars 2017)