Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Toradol ved behandling av postoperative smerte



Fråga: Et sykehus har erfaring med å bruke Toradol for behandling av postoperative smerter. Sykehuset har nå etablert innkjøpsavtale for Voltaren. Spørsmålstiller ønsker en vurdering av preparatene mht relativ analgetisk effekt, medikamenteringstidspunkt og i.v. vs rektal dosering i forbindelse med utarbeidelse av prosedyrer for postoperativ smertebehandling

Svar: 1. DOKUMENTASJON AV ANALGETISK EFFEKT
Bruk av NSAIDs kan være tilstrekkelig for å oppnå analgetisk effekt etter mindre kirurgiske prosedyrer, men gir vanligvis ikke tilfredstillende effekt alene ved større kirurgiske inngrep (1). Sammen med paracetamol danner NSAIDs en ikke-opioid analgetisk basis for postoperativ smertebehandling. Flere studier konkluderer med at forebyggende behandling med kombinasjoner av NSAIDs, opioider og/eller lokalanestetika med stor sannsynlighet reduserer dosene som trengs av hvert av legemidlene (2-6). Dette gir lavere insidens av opioidrelaterte bivirkninger (4,5). NSAIDs har et tak for sin analgetiske effekt. Det er derfor oftest lite å vinne ved å øke dosen ().Det er liten individuell variasjon i dosebehov.

NSAIDs kan redusere primær og sekundær hyperalgesi (2). En antar at dette primært skyldes NSAIDs evne til å hemme cyklooksygenase og å redusere syntesen av vevsprostaglandiner (6). Dyrestudier har vist at NSAIDs også gir en doseavhengig reduksjon talamusrespons etter perifer nocireseptorstimulering (7). Videre ser det ut til at NSAIDs forebygger økningen av prostaglandiner også i CSF med påfølgende aktivering av NMDA reseptorene (8). Intratekal administrering av ketorolac til rotte har vist en doseavhengig hemming av både akutt smerte og forsinket hyperalgesi. Med bakgrunn i disse studiene er det forslått at NSAIDs reduserer smerte også utfra sentrale mekanismer (6).

2. VALG AV VIRKESTOFF
Den relative vekten av analgetisk, antiinflammatorisk og antipyretisk effekt for de ulike NSAIDs varierer. Diklofenak, indometasin, ibuprofen og ketorolak ser ut til å ha best analgetisk effekt ved postoperative smerter (2). Flere studier har sammenliknet effekt av ulike NSAIDs ved postoperativ smerte. RELIS har likevel ikke funnet noen relevante studier som direkte sammenlikner diklofenak og ketorolak ved postoperativ smertebehandling. Preparatvalg må derfor gjøres på et mer generelt grunnlag (9).
I en studie er diklofenak og indometasin sammenliknet i forbindelse med knekirurgi (10). Midlene ble gitt intravenøst og man fant at diklofenak var mer effektivt enn indometasin. Diklofenak ble funnet å ha lengre effektvarighet på tross av kortere halveringstid. Dette stemmer overens med flere andre studier og det er postulert at en mulig årsak til dette kan være at NSAIDs har andre effekter i tillegg til reversibel hemming av cyklooxygenase (2). Valg av preparat med kort halveringstid er viktig i de tilfelle der rask seponering kan være påkrevet.

3. VALG AV FORMULERING
De fleste studier vedrørende bruk av NSAIDs ved postoperativ smertebehandling ser ut til å være gjort med legemidler til intramuskulær eller intravenøs administrering. Det er gjort få studier som sammenlikner ulike formuleringer av samme preparat. Kontinuerlig intramuskulær infusjon av ketorolak gir en bedre analgetisk effekt enn både intermitterende intramuskulær infusjon og injeksjon (11). Teoretisk sett kan en forvente at NSAIDs administrert som kontinuerlig intravenøs infusjon gir mest pålitelig analgesi. Rektal administrasjon er også adekvat, men absorbsjonshastighet og biotilgjengelighet er mindre forutsigbare enn for injeksjonspreparater (2).
Diklofenak (Voltaren®) og ketorolak (Toradol®) injeksjonsvæske er godkjent til bruk ved postoperativ smerte. Infusjonsoppløsning av Voltaren® bør tillages like før bruk, den er holdbar i inntil 24 timer. 100-500 ml natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml bufres med 1 ml natrium hydrogenkarbonat 4,2 %. Natriumhydrogenkarbonat 4,2 % selges ferdig tilberedt av Braun. Innholdet av Voltarenampullen tilsettes den buffrede oppløsningen (13).
Ketorolak finnes ikke på det norske markedet som rektal formulering. Rektal naproxen og ketoprofen er godkjent for smerter i forbindelse med mindre operative inngrep, men ingen rektale formuleringer av NSAIDs er godkjent på indikasjonen postoperativ smerte i Norge. Produsenten av Voltaren® er kjent med at stikkpillene ofte benyttes postoperativt. Diklofenak stikkpiller er godkjent på indikasjon postoperativ smerte hos voksne bl.a. i Sverige. Det er ikke søkt om å få denne indikasjonen godkjent i Norge (12).

4. DOSERING TIL BARN
Bruk av NSAIDs til barn har hovedsakelig vært i forbindelse med betennelser i bløtvev og ledd, ved mindre kirurgisk inngrep og milde traumer i muskler og skjelett. I Norge er det kun ibuprofen som er godkjent til bruk hos barn og da ved generell analgesi og analgesi etter mindre operative inngrep (for eksempel tannekstraksjoner). Paracetamol og ibuprofen brukes mye til barn, men diklofenak og ketorolak er i ferd med å få innpass i pediatrisk praksis i noen land, på tross av at de ikke er godkjent til slik bruk (14). I Norge foreligger det kun doseringsanbefaling for diklofenak (Voltaren®) til barn over 6 år, og da for andre indikasjoner (13).
Det er nylig gjort en omfattende litteraturgjennomgang for preoperativ NSAIDs behandling hos barn, hvor flere studier for diklofenak og ketorolak er inkludert (15). I en av studiene ble barn i alderen 5-12 år som skulle gjennomgå tonsillektomi, randomisert i grupper som fikk henholdsvis diklofenak 1 mg/kg (im), petidin 1 mg/kg (im) eller ingen analgesi etter anestesi. Det ble ikke observert signifikant forskjell mellom diklofenak og petidin med hensyn til analgetisk effekt eller bivirkninger. Diklofenak gruppen hadde lavere opioidbehov og var mindre døsige. Effekt på blødningstid er ikke kommentert i studien (16). Tilsvarende konklusjoner trekkes i flere andre studier utført på samme aldersgruppe i forbindelse med adenoidektonomi, herniotomi og orchidopexi (17-19).
Ketorolak ble undersøkt i en placebokontrollert studie som involverte 90 barn (gj.snitt alder 2,6 år (sd 2,3)) som gjennomgikk bilateral myringotomi. Pasientene som fikk preoperativt peroral ketorolak 1 mg/kg opplevde mindre smerte og lavere behov for supplerende analgesi i postoperativ fase, sammenliknet med pasienter som fikk paracetamol 10 mg/kg eller placebo. Det ble ikke registret forskjell med hensyn til økt perioperativ blødning eller postoperative bivirkninger (5). I en annen studie på barn som gjennomgikk tonsillektomi, ble det ikke observert forbedret analgetisk effekt når ketorolak ble gitt 1 mg/kg im preoperativt, sammenliknet med preoperativt 35 mg/kg rektal paracetamol (21).

5. DOSERING TIL ELDRE
Adekvat postoperative smertekontroll er svært viktig for eldre pasienter da det foreligger en økt risiko for perioperative komplikasjoner p.g.a. økt prevalens av andre aldersrelaterte sykdommer og nedsatt organfuksjon. Kopi av en oversiktsartikkel som omtaler postoperative smertebehandling av eldre vedlegges da den inneholder flere momenter en bør ta hensyn til ved utarbeidelse av prosedyrer som inkluderer eldre pasienter (21).

6 BEHANDLINGSTIDSPUNKT
Det diskuteres når i forbindelse med det kirurgiske forløpet NSAIDs skal benyttes. Det er vanskelig å gi en generell anbefaling på grunnlag av de studier RELIS har funnet. Flere artikler konkluderer med at spørsmålet kun kan besvares dersom det gjøres flere studier (2,6,22,23).
I en systematisk litteraturgjennomgang utført av Cochrane collaboration, ble kliniske studier for pre-emtiv analgesi vurdert. Medlinesøk for perioden 1966-1994 ble utført, og 16 studier inkludert. Forfatteren konkluderer med at paracetamol og NSAIDs ikke gir signifikante forskjeller vedrørende analgetisk effekt, valg av tidspunkt for startdose og at det for opioider var inkonklusivt. Det påpekes at flere av studiene mangler statistisk styrke for å kunne detektere forskjeller.

7 BLØDNINGSRISIKO
En rekke artikler diskuterer betydningen av behandlingstidspunkt for NSAIDs med hensyn til hemming av trombocyttenes tromboxanproduksjon. Spørsmålet om hvorvidt en eventuelt økt risiko for blødning er klinisk relevant avhenger bl.a. av det totale blodvolumet, operasjonstype, kirurgisk teknikk og eventuelle andre pasientrelaterte risikofaktorer.
En studie viste at indometasin økte perioperativt blodtap etter hysterectomy, mens diklofenak ikke hadde noen signifikant innvirkning på blodtapet (24). I en annen studie viste ketorolak ikke klinisk relevant økt blodtap og eller effekt på trombogene variable (25). Til tross for at ketorolak vanligvis forårsaker kun små økninger i blødningstid, har det vært rapportert tilfeller der blødningstiden har økt 3-5 ganger i forhold til utgangspunktet (26,27). Det er dessuten rapportert økt insidens av postoperative hematomer ved plastisk kirurgi der pasienter har fått peroperativt ketorolak (6).
En forfatter advarer mot rutinemessig bruk av NSAIDs hos barn, før den kliniske betydningen av effekten på platefunksjonen er evaluert (28).

8. NSAIDs OG NYREFUNKSJON
Prostaglandiner er viktig for å opprettholde den renale perfusjon, særlig når det sirkulerende blodvolumet reduseres. Da NSAIDs hemmer prostaglandinsyntesen har det tidligere blitt anbefalt at NSAIDs skal seponeres før operative inngrep på grunn av økt risiko for renal dysfunksjon (29). Til tross for denne advarslen, har en omfattende bruk av NSAIDs pre- og perioperativt ført til relativt få case-rapporter på akutt renal toksisitet. Flere artiklerforfattere mener at de klinisk relevante nyrefunksjonspåvirkninger som er rapportert ved bruk av ketorolak hovedsakelig har forekommet hos pasienter med andre risikofaktorer for utvikling av akutt nyresvikt eller ved samtidig bruk av andre nefrotoksiske legemidler (for eksempel aminoglykosider) (6). Det er funnet flere rapporter på at ellers tilsynelatende friske pasienter behandlet med diklofenac, har utviklet renal dysfunksjon (30,31). RELIS har ikke funnet studier som differensierer mellom ketorolak og diklofenak mht påvirkning av nyrefunksjon. Generelt kan man si at NSAIDs bør brukes med varsomhet til eldre pasienter, og unngås hos hypovolemiske pasienter, pasienter med hepatisk cirrhosis, ustabil angina, pasienter som behandles med diuretika eller med nefrotoksisike legemidler og ved kirurgiske inngrep der det foreligger kjent risiko for utvikling av nedsatt nyrefunksjon.

9. KONKLUSJON
Bruk av NSAIDs er godt dokumentert og velegnet i forbindelse med postoperativ smertebehandling, særlig ved mindre inngrep. Administrasjon av legemidlet preoperativt kan gi bedre effekt enn kun postoperativ behandling. NSAIDs kan forlenge blødningstid, men det er divergerende oppfatninger i litteraturen om dette er av klinisk betydning. NSAIDs bør ikke benyttes der det foreligger risiko for nefrotoksisitet. Kun injeksjonsløsninger er godkjent til bruk ved indikasjonen postoperativ smerte i Norge.
Ved gjennomgang av postoperative analgesistudier har det vist seg at det er vanskelig å vurdere relevans av statistisk signifikante forskjeller både mht behandlingsresultat og kostnadseffekt. Siden de fleste studiene har ikke-homogene og/eller små utvalgsstørrelser, og benytter ulike kirurgiske teknikker, blir det etter vårt syn vanskelig å sammenlikne informasjonen.
RELIS kan ikke på grunnlag av de studiene som er funnet gi en klar anbefaling om valg av diklofenak eller ketorolak med hensyn til analgetisk effekt. Diklofenak har kortest halveringstid og flere formuleringer, men krever et ekstra prosedyretrinn i forbindelse med utblanding av infusjonvæske.

Referenser:
  1. Managing postoperative pain. Drug and Therap Bull 1993;31(3):11-20.
  2. Mather LE. Do the pharmacodynamics of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs suggest a role in the management of postoperativ pain. Drugs 1992;44 (suppl. 5):1-13.
  3. Dahl V, Ræder J. Kombinasjon av lavmolekylært heparin og ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Tidsskr Nor Lægeforen 1995;115(14):1728-30.
  4. Code W. NSAIDs and balanced analgesia (editorial). Can J Anaesth 1993;40(5):401-5.
  5. Watcha MF et al Comparison of ketorolak and morphine as adjuvants during pediatric surgery. Anesthesiology. 1992;76;368-72,21.
  6. Souter AJ et al. Controversis in the perioperative use of nonsteriodal antiinflammatory drugs. Anesth analg 1994;79:1178-90.
  7. Juma I et al. Central effect of the nonsteroidal antiinflammatory agents indomethasine, ibuprofen and diclofenac determined in C-fibre evoked activity in single neurons of the rat thalamus. Pain 1990;41:71-80.
  8. Sorkin LS. IT ketorolak blocks NMDA evoked spinal release of prostaglandin E2 (PGE2) and tromboxane B2 (TXB2). Anestesiology 1993;79:270-281.
  9. Cashman J & McAnulty G Nonsteroidal anti-inflammatroy drugs in perisurgical pain management. Drugs 1995;49 (1):51-70.
  10. Laitinen J et al. Comparison of intravenous diclofenac, indomethacin and oxycodone as post-operative analgesics in patients undergoing knee-surgery. Eur J Anaesth 1992;9:29-34.
  11. Burns et al. Double-blind comparisonof the morphine sparing effect of continous and intermittent i.m. administration of ketorolak. Br J Anesth 1991;67:235-8.
  12. Fredriksen G, Prod spes. Novartis Pers medd. 26.02.99.
  13. Felleskatalog 1998/99.
  14. Howard R. Preoperative and postoperative pain control. Arch Dis Child 1993;69:699-703.
  15. Rømsing J & Walther-Larsen S. Peri-operative use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: analgesic efficacy and bleeding. Anaesthesia 1997;52:673-83.
  16. Watters CH et al. Diclofenac sodiumfor post-tonsillektomy pain in children. Anaesthesia 1988;43:277-80.
  17. Rømsing Thiagarajan J et al. Bloodloss following tonsillectomy in children. Anaesthesia 1993;47: 277-80.
  18. Rømsing Ryänen P et al. Postoperative pain relief in children. A comparison between caudal bupivacaine and intramuscular diclofenac sodium. Anesthesia 1994;49:57-61.
  19. Baer GA, Rorarius MGF et al. The effect of paracetamol or diclofenac administered before operation on postoperative pain and behaviour after adenoidectomy in small children. Anaesthesia 1992;47:1078-80.
  20. Rusy LM et al. A double blind evaluation of ketorolak tromethamine vs acetaminophene in pediatric tonsillectomy: analgesia and bleeding. Anaesthesia. 1995;80:226-9.
  21. Richardson J & Bresland K. The management of postsurgical pain in elderly population. Drugs and aging 1998;13 (1):17-31.
  22. McQuay HJ Pre-emptive analgesia. Br J Anaesthesia 1992;69:1-3,6-9.
  23. Fletcher D et al. Influence of timing on the analgesic effect of intravenous ketorolak after orthopedic surgery. Pain 1995;65:291-7.
  24. Engel C et al. Indomethacin as an analgesic after hysterectomy. Acta Anaesthiol scand. 1989;33: 498-501.
  25. Koenig HM et al. The effect of ketorolak vs placebo on thrombolelastogram in patients undergoing surgery. Anesth analg 1994;78:S210.
  26. Fieldler MA. Clinical implications of ketorolak for postoperative analgesia. Journal of Perianesthesia nursing 1997;12 (6):426-33.
  27. Fielder. Thwaites et al. Intravenous ketorolak tromethamine does not worsen platelet function during knee arthroscopy under general anesthesia. Anesthe Analg 1995;81: 119-124.
  28. Hannallah RS. Postoperative analgesia in the pediatric patient (editorial). Can J Anaesth 1992; 39 (7): 641-2.
  29. Clive DM, N Eng J Med 1984; 310:356-72.
  30. Patel NY et al. Ketorolac induced acute renal failure: A case report. Wis med J 1995;94:445-7.
  31. Buck ML et al. Ketorolac-induces acute renal failure in a previousely healthy adolescent. Pediatrics 1996;98:294-6.