Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Tiltak mot toleranseutvikling



Fråga: Allmennlege spør om mulige strategier for å unngå eller motvirke toleranseutvikling mot visse effekter av for eksempel benzodiazepiner, z-hypnotika, alimemazin, kvetiapin, ADHD-midler. Kan hyppige bytter være aktuelt?

Svar: Vurdering
Utover å unngå å forskrive legemidler som lett gir toleranseutvikling, begrense dosestørrelse og varighet, og å sørge for tilstrekkelig lange opphold i bruken av legemiddelet er det få tiltak som kan begrense toleranseutvikling. Dersom man velger å veksle mellom ulike legemidler bør alternativene i minst mulig grad ha affinitet for de samme reseptorene, og helst også ha en annen farmakokinetikk. Likevel kan psykologiske og atferdsmessige forhold komplisere bildet og gi vedvarende toleranse.

Vi har ikke funnet holdepunkter for at veksling mellom ulike ADHD-medikamenter eller mellom ulike benzodiazepiner og z-preparater i vesentlig grad motvirker toleranseutvikling, med mindre det inngår perioder med totalseponering.

Bakgrunn
Toleranse er et velkjent, men utilstrekkelig undersøkt farmakologisk fenomen hvor gjentatt bruk av en biologisk aktiv forbindelse fører til gradvis redusert respons. Toleransen kan utvikles for både ønsket effekt, for bivirkninger eller begge deler. Ved å øke dosen kan man kompensere for den reduserte responsen, men ofte bare midlertidig da doseøkning vil medføre akselerert toleranseutvikling. Toleranseutvikling er sentralt i utvikling av legemiddelavhengighet, men toleranse kan også forekomme uten avhengighet. Både fysiologiske og psykologiske faktorer spiller inn. Flere fysiologiske/farmakologiske mekanismer ligger bak utvikling av toleranse, men ofte kompliseres bildet av psykologiske og adferdsmessige prosesser. Toleranseutviklingen kan i ulik grad reverseres ved å avslutte behandlingen helt eller for en periode («drug holiday») (1).

Farmakodynamikk
Flere fysiologiske mekanismer kan bidra til farmakodynamisk toleranse. Konstant binding av agonist til en reseptor kan føre til desensitivisering i form av nedregulering av intracellulære signaler. Antallet reseptorer legemiddelet kan binde til vil også kunne nedreguleres. For en antagonist vil det være motsatte, det vil si økt reseptorsensitivitet eller økt mengde reseptorer ved konstant eksponering. I tillegg kan mengden av endogene ligander kunne reguleres slik at toleranse blir resultatet. I noen tilfeller kan toleransen utvikles svært raskt, dette kalles takyfylaksi (1).

Dersom tilførselen av et stoff som binder til en reseptor opphører, vil reseptorfunksjonen og også antall reseptorer gradvis returnere til det normale. Dette kan ta tid fordi involverte proteiner/enzymer må henholdsvis nysyntetiseres eller fjernes. Dersom en full normalisering av reseptorfunksjonen skal finne sted, vil det ofte være nødvendig at reseptoren ikke stimuleres i det hele tatt. Bytte til andre agonister vil kunne opprettholde toleransen. Krysstoleranse mellom legemidler som binder til samme reseptor er vanlig (1).

Ved toleranseutvikling vil det ut fra et farmakodynamisk perspektiv være mest hensiktsmessig å bytte til et legemiddel som virker på helt andre reseptorsystemer. For eksempel vil bytte mellom ulike z-hypnotika og/eller benzodiazepiner i liten grad bidra til å bremse toleranseutviklingen ettersom de alle har affinitet for GABA-reseptorer. Også GHB utøver mye av sin virkning via disse reseptorene. Effekten på reseptorene kan være kompleks og indirekte. For eksempel er det vist at kvetiapin kan ha GABA-erge effekter (2). Et komplekst samspill mellom GABA- og histaminreseptorer i søvnreguleringen (3,4) gjør at det er plausibelt å anta at også antihistaminer som alimemazin kan påvirke toleranse for andre sovemidler.

For ADHD-legemidler er det sammenfall mellom virkningsmekanismer, særlig mellom amfetamin og metylfenidat. Modafinil har en mer ulik virkning og antakelig lavere grad av krysstoleranse (5). Modafinil har ikke ADHD som godkjent indikasjon i Norge.

Farmakokinetikk
Absorpsjon, distribusjon og eliminering av et legemiddel kan endres ved gjentatt dosering slik at en mindre mengde når frem til ønsket virkested. For eksempel kan metaboliserende enzymer (CYP450 og andre) bli indusert av legemiddelet (1).

Farmakokinetisk toleranse kan reverseres ved å bytte til legemidler med annen farmakokinetikk, særlig når det gjelder absorpsjon og metabolisme. Metylfenidat, amfetaminer og modafinil har forskjellig metabolisme. CYP3A4 er involvert i metabolismen av flere z-hypnotika og benzodiazepiner, og eventuell farmakokinetisk toleranse på enzymnivå vil ikke nødvendigvis bli bedre ved bytte mellom disse preparatene (6).

Psykologi og atferd
Psykoaktive forbindelser kan gi endringer i tanke- og atferdsmønstre som kan bidrar til toleranse og avhengighet. Dette kan være gjennom læringseffekter uavhengig av direkte farmakodynamisk toleranse i hjernen. Atferdsmessig toleranse er ofte avhengig av sammenhengen en legemiddelet brukes iog miljøfaktorer kan spille en større rolle enn legemiddelet selv (1).

For sentralstimulerende midler (inkludert ADHD-medikamenter) er det antatt at psykologiske og atferdsmessige faktorer er sentrale for toleranseutvikling. Det advares generelt mot psykologisk avhengighet av både amfetamin og metylfenidat (7).

Referenser:
  1. Bespalov A, Müller R et al. Drug Tolerance: A Known Unknown in Translational Neuroscience. Trends pharmacol sci 2016; 37(5): 364-78.
  2. Yamamura S, Ohoyama K et al. Effects of quetiapine on monoamine, GABA, and glutamate release in rat prefrontal cortex. Psychopharmacology 2009; 206: 243.
  3. Wisden W,Yu X et al. GABA receptors and the pharmacology of sleep. Handb Exp Pharmacol 2017 https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F164_2017_56.
  4. Thiel U et al. Identification of amino acids involved in histamine potentiation of GABAa receptors. Frontiers in pharmacology 2015; 6: 106.
  5. Mereu M, Chun LE et al. The unique psychostimulant profile of (±)-modafinil: investigation of behavioral and neurochemical effects in mice. Eur Jou Neurosci 2017; 45(1): 167-74.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Attentin, Concerta, Modiodal, Imovane, Stilnoct, Valium, . https://www.legemiddelsok.no/ (Søk 18. juni 2019).
  7. Lexicomp in UpToDate. Amphetamines, Methylphenidate: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 18. juni 2019).