Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Naltreksonog bupropion som slankemiddel hos pasient med angst og depresjon



Fråga: Kan en pasient med generalisert angstlidelse og tilbakevendende depresjoner/dystymi benytte slankemiddelet Mysimba (naltrekson, bupropion)?

Svar: Mysimba er et kombinasjonspreparat som inneholder bupropion (90 mg per tablett) og naltrekson (8 mg per tablett). Preparatet fikk markedsføringstillatelse som slankemiddel i 2015 (1). Begge innholdsstoffene er fra før og hver for seg godkjent på helt andre indikasjoner.

Bupropion
Bupropion er en selektiv noradrenalin- og dopamin-reopptakshemmer (NDRI) med minimal effekt på reopptak av serotonin. Godkjente indikasjoner er depresjon (salgsnavn Wellbutrin) og røykeavvenning (salgsnavn Zyban), med anbefalt dosering 150 - 300 mg daglig for begge indikasjoner (2,3). Ved depresjon bør behandlingen evalueres jevnlig, laveste effektive dose bør brukes, og etter endt behandling (vanligvis minst 6 måneder) er nedtrapping over 2 til 4 uker anbefalt (4). Bupropion kan som flere andre antidepressiva forsterke eller forverre angst, og har også en rekke kjente nevropsykiatriske bivirkninger herunder suicidalitet eller suicidale tanker. Anoreksi er også en kjent bivirkning av bupropion (2,3,4). Sammenlignet med SSRI kan bupropion gi mindre vektøkning og mindre/færre seksuelle bivirkninger (

Naltrekson
Naltrekson er en opioidantagonist som har vært lenge på markedet med indikasjonen "støtte avholdenhet hos tidligere alkohol- og opioidavhengige". Doseringen her er 25-50 mg daglig (maks 150 mg) (5). Naltrekson er ikke godkjent til bruk ved generalisert angst eller depresjon/dystymi. Angst er en kjent bivirkning av naltrekson.

Bruken av lavdosert naltrekson (LDN) gikk for øvrig kraftig opp i Norge etter at tv2 i 2013 sendte en dokumentar hvor et bredt spekter av bruksområder, men spesielt multippel sklerose, ble presentert (6). Søk på internett (Google) per juni 2019 viser at LDN også brukes for vektreduksjon. Det finnes ingen studier som dokumenterer effekt av LDN mot overvekt.

Kombinasjonsbehandling med naltrekson og bupropion
Når naltrekson/bupropion gis som slankemiddel anbefales et opptrappingsregime fra 1 tablett daglig og opp til 4 tabletter daglig over 4 uker. Fullt opptitrert gir dette døgndoser på henholdsvis 32 mg for naltrekson og 360 mg for bupropion (1). For bupropion kan doseringen av Mysimba altså innebære at pasienten kan få høyere doser av bupropion enn det som er anbefalt for behandling av depresjon. RELIS har tidligere vist til omtale av naltrekson/bupropion som et preparat med tvilsomt nytte-risikoforhold og oppført på listen "Drugs to avoid" publisert i tidsskriftet Prescrire (7). Virkningsmekanismen for naltrekson/bupropion ved overvekt er ikke klarlagt. De hyppigste bivirkningene som førte til avslutning av studien med naltrekson/bupropion var i følge preparatomtalen kvalme, hodepine, svimmelhet og oppkast (1).

Vi har ikke funnet studier der kombinasjonen naltrekson/bupropion er brukt hos pasienter med generalisert angst. Pasienter med psykisk sykdom, eller som hadde brukt legemidler mot en psykiatrisk lidelse de siste 6 månedene, var ekskludert fra studiene som lå til grunn for godkjenningen av på naltrekson/bupropion mot overvekt eller fedme (8,9).

Forekomsten av psykiatriske bivirkninger observert i 5 fase III-studier på naltrekson/bupropion er analysert og publisert separat. Forfatterne konkluderer med at angst og søvnforstyrrelser (hovedsakelig insomni) forekom hyppigere med naltrekson/bupropion enn med placebo, mens depresjon forekom sjaldnere. Psykiatriske bivirkninger var generelt milde til moderate og forekom tidlig i behandlingen; som oftest i dosetitreringsperioden det vil si de første 4 ukene. Også her understrekes det at det mangler dokumentasjon for kombinasjonsbehandling med naltrekson/bupropion hos pasienter med preeksisterende psykiatrisk sykdom, og at naltrekson/bupropion kan interagere med andre legemidler herunder antidepressiva (10).

Det må også nevnes at effekten av naltrekson/bupropion på overvekt/fedme er beskjeden, og at behandlingen i de kliniske studiene ble gitt som tillegg til kostholdsintervensjon og økt fysisk aktivitet. Forfatterne av en nylig publisert oppdatering av sikkerheten av kombinasjonspreparatet viser til at gjennomsnittlig vekttap bare var på 2,5 % (fratrukket vekttapet i placebogruppen) etter to år, og at dette er omtrent halvparten av det som ble vist i fase III-studiene gjennomført før markedsføring. Kardiovaskulær sikkerhet ved langtidsbruk er fortsatt uavklart, det samme gjelder risikoen for leverpåvirkning (11).

KONKLUSJON
Kombinasjonspreparat med naltrekson/bupropion er ikke kontraindisert hos denne pasienten, men fremstår etter vår vurdering heller ikke som et optimalt valg. Det er en risiko for at pasientens angst kan forverres spesielt initialt, men samtidig kan behandlingen virke positivt på depresjon. Kombinasjonen av naltrekson og bupropion er i liten grad utprøvd hos pasienter med samtidig psykisk sykdom. Anbefalt vedlikeholdsdosering av naltrekson/bupropion mot overvekt overstiger angitt maksimaldose av bupropion gitt som monoterapi ved depresjon Dersom pasienten allerede bruker medikamenter mot sin angst eller depresjon må mulige interaksjoner kartlegges og hensyntas før en eventuell oppstart med naltrekson/bupropion.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Mysimba. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 26.juni 2019).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wellbutrin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 02.10.2017).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zyban. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 02.10.2017).
  4. Lexicomp in UpToDate. Bupropion: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 28.06.2019).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Naltrexon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19.11.2018).
  6. Raknes G, Småbrekke L. A sudden and unprecedented increase in low dose naltrexone (LDN) prescribing in Norway. Patient and prescriber characteristics, and dispense patterns. A drug utilization cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017; 26(2): 136–142.
  7. Giverhaug T, Nilsen T. Towards better patient care: Drugs to avoid in 2018 – den årlige tankevekkeren fra Prescrire. www.relis.no (Publisert: 16.04.2018).
  8. Apovian CM, Aronne L et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity 2013; 21(5): 935–943.
  9. Greenway FL, Fujioka K et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9741):595-605.
  10. Pi-Sunyer X, Apovian CM et al. Psychiatric adverse events and effects on mood with prolonged-release naltrexone/bupropion combination therapy: a pooled analysis. Int J Obes (Lond) 2019. doi: 10.1038/s41366-018-0302-z. Epub ahead of print
  11. Bello TN. Update on drug safety evaluation of naltrexone/bupropion for the treatment of obesity. Expert Opin Drug Saf 2019;18(7):549-552. Epub 2019 May 17.