Ringer-Acetat og utblanding av legemidler
Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: På de fleste anestesiavdelinger brukes Ringer-Acetat som standard væsketilførsel. Denne går ofte parallelt med andre legemidler under TIVA total intravenøs anestesi (TIVA) hvor medisiner og væske administreres på TIVA-sett (infusjonssett). Hvor risikofylt er dette? Finnes det noen oversikt over forlikelighet av legemidler sammen med Ringer-Acetat? Vi finner lite i Micromedex og forlikelighetstabeller. Hva bør eventuelt være generelle anbefalinger for administrasjon av Ringer-Acetat sammen med andre legemidler?
Svar: Total intravenøs anestesi (TIVA) er en metode som brukes både ved innledning men også til vedlikehold av generell anestesi. Metoden innebærer administrasjon utelukkende av intravenøse anestesimidler, uten samtidig bruk av inhalasjons-anestetika. TIVA kan gis som bolusdose, gjentatte bolusdoser eller som kontinuerlig infusjon, og kan gi like rask, eller raskere innsovning og oppvåkning etter generell anestesi som de lettest styrbare anestesigassene. TIVA-sett brukes for å beskrive et infusjonssett som er tilkoblet væske, tilbakeslagsventiler, tre-veis-kran og medikamentsprøyter (1).
Total intravenøs anestesi og legemidler brukt ved TIVA
Ved TIVA brukes ofte remifentanil og propofol, men også andre oppsett brukes (3). I preparatomtalen for remifentanil (Ultiva) angis at legemidlet kan fortynnes med glukose eller natriumklorid når det has i sprøyten som settes i sprøytepumpen. Legemidlet skal ikke blandes, rekonstitueres med eller fortynnes i Ringer-laktat eller propofol (4a). Det er imidlertid spesifisert at remifentanil kan blandes med propofol, Ringer-laktat og Ringer-laktat med glukose dersom blandingen skjer under samtidig administrering via en løpende infusjon, i praksis det som skjer ved bruk av TIVA-sett. Legg merke til at det her er angitt Ringer- laktat og ikke Ringer- Acetat
Sammensetning av Ringer-acetat
Ringer-Acetat er en krystalloid løsning som inneholder natrium (131 mmol/l), kalium (4 mmol/l), kalsium (Ca+)+ 2 mmol/l, magnesium (Mg++) 1 mmol/l, klorid 110 mmol/l og acetat 30 mmol/l. pH er cirka 6 og osomolaliteten er cirka 270 mosmol/kg vann (2a, 3, 5).
Ringer-Acetat betegnes som en lett hypoosmolal og lett hypoton elektrolyttoppløsning med en sammensetning av ioner nokså lik ekstracellulærvæsken (ECV), det betyr at Ringer-acetat er en såkalt fysiologisk ECV-erstatningsvæske. Den inneholder av holdbarhetsmessige årsaker acetat (anionet av eddiksyre), som er et base-genererende anion. I praksis betyr dette lite da acetat raskt metaboliseres til en tilsvarende mengde HCO 2 - i de fleste vev. Ringer-aAetat er betegnet som en god erstatning når pasienten taper vann og salt i samme innbyrdes forhold som i ECV, det vil si ved en isoosmolal dehydrering (eksempelvis blodtap) (2a, 3).
Ringer-laktat har en sammensetning som er svært lik Ringer-Acetat bortsett fra at den altså inneholder laktat som basisk anion i stedet for acetat. Bruksmessig er de ganske like, men ved redusert leverfunksjon og store infusjoner kan kroppens evne til å metabolisere laktat være redusert, noe som kan føre til en laktat-opphopning (2a).
Ringer-acetat og utblanding av legemidler
Ringer-Acetat er ikke en utblandingsvæske for legemidler. Generelt skal man unngå samtidig administrasjon med Ringer-Acetat dersom kompatibilitet ikke er kjent/undersøkt for aktuelt legemiddel (6). Innholdet av kalsium (Ca++) og magnesium (Mg++) i Ringer-acetat gir risiko for utfelling med blant annet karbonat-, sulfat- eller fosfat-forbindelser (4b). Acetat bufrer væsken til pH 5,5-7, noe som kan gjøre den inkompatibel med medikamenter med avhengig av andre pH-verdier med risiko for utfelling eller nedbrytning (6). Enkelte elektrolyttløsninger slik som NaCl, KCl, CaCl2 kan tilsettes Ringer-Acetat ved behov, det samme gjelder glukose (2b, 5). I eHåndboken til Oslo Universitetssykehus er det generelt angitt at ved utblanding av legemidler må man i hvert enkelt tilfelle sjekke at legemidlet faktisk er forlikelig med utblandingsvæsken. Preparatomtalene (SPC) inneholder som oftest opplysninger om forlikelighet (7). Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn viser til at Ringer-Acetat i utgangspunktet skal gis alene (8).
Ringer-Acetat og forlikelighet- litteratursøk
Legemidlers forlikelighet med Ringer-Acetat er i begrenset grad undersøkt. En av årsakene kan være at væsken nesten bare brukes i Skandinavia. Ringer-Acetat blir i noen tilfeller referert til som "klinisk" likeverdig med fysiologisk NaCl når det gjelder samtidig administrasjon med legemidler. Dette er en feilslutning da væsken, som nevnt ovenfor, har en helt annen sammensetning og inneholder ioner som kan danne uløselige komplekser med visse andre salter (6).
Forfatterne av en artikkel publisert i 2016 viser til at ved anestesi av barn er det generelt anbefalt å bruke balanserte elektrolytt-løsninger som væskeerstatning, herunder varianter av Ringers løsninger hvor blant annet kloridinnholdet er mer lik konsentrasjonen i ECV, samt hvor det finnes et metabolsk anion som laktat eller acetat (9). Med bakgrunn i at forfatterne ikke selv identifiserte noen studier på kompatibilitet med vanlige benyttede legemidler under anestesi, gjennomførte de en studie med 28 ulike legemidler. To balanserte løsninger samt NaCl ble benyttet hvorav av en infusjonsvæskene i stor grad er lik Ringer-Acetat, men med tillegg av glukose 55 mmol/l. Glukose kan som nevnt tilsettes Ringer-acetat. Forlikelighet er undersøkt i forholdet 1:1 for væskeerstatningen og bruksferdig oppløsninger av de aktuelle legemidlene. Kompatibilitet ble vurdert ved å undersøke endring i pH (tegn på kjemisk reaksjon), turbiditet (ser etter mikroutfelling), elektrisk konduktivitet (reagerer på endret konsentrasjon av ioner) samt makroskopisk visuell undersøkelse (fargeendring, gassdannelse, utfelling). Av de 28 legemidlene som ble undersøkt fant forfatterne at både diazepam og fenytoin er inkompatible med de balanserte løsningene benyttet (rask utfelling). Det samme gjelder tiopental for en av løsningene, men her går reaksjonen noe langsommere. Fortolkningen av dette er at diazepam og fenytoin ikke må komme i kontakt med infusjonsløsninger under administrasjon (9, vedlagt).
Vi har ikke funnet andre publikasjoner hvor kompatibilitet med balanserte løsninger av typen Ringers er undersøkt i vidt omfang. Vi har ikke gjort supplerende søk i vanlig benyttede kilder som Stabilis, Micromedex og Kings Guide. I Stabilis kan man søke på monografier og uforlikeligheter. Legemidler angitt uforlikelig med Ringer-laktat (som brukes mer internasjonalt) gir etter vår vurdering en mulig indikasjon på mulig uforlikelighet også med Ringer- Acetat (10, vedlagt). Vi understreker at angivelse av uforlikelighet/forlikelighet ikke nødvendigvis er ensartet opp mot hvilke kriterier som er lagt til grunn. Individuell vurdering er nødvendig.
KONKLUSJON
Ringer-Acetat er en balansert infusjonsløsning som ofte benyttes som væskeerstatning. Kompatibilitet med legemidler er i begrenset grad undersøkt, og flere kilder angir at Ringer-Acetat generelt ikke skal brukes som fortynningsvæske for legemidler. Basert på dette er det vår vurdering at den generelle anbefalingen for Ringer-Acetat bør være at kompatibilitet/forlikelighet skal være verifisert for det enkelte legemiddel før utblanding/administrasjon for eksempel i TIVA-sett Y-sett. Det er viktig å understreke at uforlikelighet ikke alltid kan oppdages kun ved visuell undersøkelse. Turbiditetsmåling med spektroskopi kan eksempelvis påvise mikroutfelling som er usynlig for det blotte øye.
Det bør etter vår vurdering kartlegges aktuelle legemidler som benyttes/ønskes benyttet sammen med Ringer-Acetat. Deretter kan en gjennomgang av aktuell litteratur gjennomføres.
Referenser:- Nordlie SM. Er gjenbruk av TIVA-sett faglig forsvarlig praksis? Fordypningsoppgave i videreutdanning i anestesi. (Publisert: 4. mai 2012)
- Ingvaldsen B. Væske, elektrolytter, blodgasser og infusjonsterapi 2016; 5. utg.: a) s 47-59, b) s128-9.
- Narkosguiden. Intravenous anesthesia - TCI/TIVA. www.narkosguiden.se (Sist oppdatert: 12. juni 2019).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Ultiva b) Ringer-Acetat Baxter. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 2. juli 2019).
- Tazmini K. Elektrolyttveileder 2014, 2. utg. s 60.
- Collden H, Teimori K et al. Blandbarhet av intravenösa läkemedel behöver uppmärksammas. Läkartidningen 2015; 112: 1-4
- Oslo universitetssukehus - eHåndbok. Tilberedning og utdeling av legemidler til injeksjon og infusjon. https://ehandboken.ous-hf.no. (Lest: 1. juli 2019).
- Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn. Hendelser å lære av: Går det bra å gi flere intravenøse legemidler samtidig? https://www.legemidlertilbarn.no. (Publisert: 15. desember 2017).
- Heiderich S, Jurgens J et al. Compatibility of common drugs with acetate-containing balanced electrolyte solutions in pediatric anesthesia. Paediatr Anaesth 2016; 26(6): 590-8.
- Stabilitet og kompatibilitet av legemidler. www.stabilis.org. (Søk: 2. juli 2019).