Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Tocilizumab og demyeliniserende sykdom



Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en pasient med leddgikt og multippel sklerose (MS), hvor tradisjonelle DMARDs og rituksimab har gitt liten effekt/bivirkninger. I Felleskatalogen står det at risiko for utvikling av demyeliniserende sykdom ved bruk av RoActemra (tocilizumab) er ukjent. Finnes det mer data på dette?

Svar: Tocilizumab Tocilizumab er et humanisert monoklonalt IgG1-antistoff mot løselig og membranbundet IL-6-reseptor (1).

Den norske preparatomtalen angir at risiko for demyeliniserende sykdom ved bruk av tocilizumab er ukjent, og at behandlende lege bør være oppmerksom på symptomer på nyoppstått demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet (1). Oppslagsverket Micromedex angir at MS og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (CIDP) er rapportert i sjeldne tilfeller i kliniske studier (2), uten at dette er nærmere spesifisert.

Behandling med tocilizumab hos pasienter med MS
Vi har kun funnet et par publikasjoner der bruk av tocilizumab hos pasienter med MS er beskrevet. Disse gjennomgås kort under.

En kasusrapport beskriver vellykket behandling av revmatoid artritt (RA) med tocilizumab hos en 53 år gammel japansk kvinne med MS fra 25-årsalderen. Hun hadde vært uten tilbakefall de siste 9 årene, og utviklet RA i 50-årsalderen. Pasientens RA ble initialt behandlet med prednisolon, metotreksat og takrolimus, men på grunn av utilstrekkelig terapeutisk effekt ble tocilizumab 8 mg/kg hver 4. uke også initiert. Allerede etter andre injeksjon opplevde pasienten full remisjon, og metotreksat og takrolimus kunne trappes ned og seponeres etter 6 måneder. Prednisolon ble også trappet ned til 0,5 mg per dag i løpet av et år. Oppfølging i 5 år viste at pasientens RA-sykdom forble i remisjon under bruk av tocilizumab uten at hun fikk tilbakefall av MS (3).

I en fase III-studie der effekt og sikkerhet av tocilizumab i behandling av pasienter med aktiv RA ble undersøkt, fikk én av de inkluderte pasientene tilbakefall av preeksisterende, men tidligere udiagnostisert MS. Tilfellet ble vurdert å være potensielt legemiddelrelatert. Pasienten hadde fra før flere nevrologiske lidelser (inkludert uspesifiserte foki på MR), men MS-diagnosen var likevel ikke stilt tidligere. Gjennomgang av medisinske journaler bekreftet at MS var preeksisterende, og tilfellet ble derfor klassifisert som et tilbakefall. En kausal sammenheng med bruk av tocilizumab kunne ikke utelukkes (4).

Nyoppstått MS under behandling med tocilizumab
Vi har ved søk kun funnet én kasusrapport som beskriver nyoppstått MS under behandling med tocilizumab. Denne beskriver en 48 år gammel kvinne som utviklet MS under behandling med tocilizumab for RA etter å tidligere ha brukt TNF-alfa-hemmere (adalimumab og etanercept). Symptomene oppstod rundt 5 år etter oppstart med tocilizumab. Forfatterne understreker at årsakssammenhengen er uklar, men utelukker ikke at tocilizumab kan ha forårsaket sekundær autoimmunitet i CNS (5).

Kommentarer fra andre fagmiljøer på den overnevnte kasusrapporten peker på at pasientens tidligere bruk av TNF-alfa-hemmere kan ha vært av betydning for MS-utviklingen. Det ble heller ikke gjort MR før oppstart med tocilizumab, og eventuell subklinisk MS var derfor ikke kjent (6, 7). Det diskuteres imidlertid også hvorvidt IL-6 kan ha immunosuppressive egenskaper, og om bruk av IL-6-hemmere kan predisponere for demyeliniserende sykdom med eventuell ytterligere risikoøkning ved tidligere eksponering for TNF-alfa-hemmere. Bakgrunnen for denne teorien er at TNF induserer syntesen av IL-6, og bruk av TNF-hemmere kan dermed ha ført til reduserte nivåer av IL-6 allerede før oppstart med tocilizumab (7). En forfattergruppe viser også til en annen kasusrapport som angivelig beskriver nyoppstått CNS-demyelinisering og aksonal perifer nevropati hos en pasient som nylig hadde startet behandling med tocilizumab (6). Vi har imidlertid ikke lykkes i å skaffe verken abstract eller fulltekstversjon av denne publikasjonen.

En annen kasusrapport beskriver leukoencefalopati med kognitiv svikt hos en 72 år gammel kvinne. Symptomene oppstod under fase 3 av en klinisk studie på bruk av tocilizumab mot RA, og bedret seg ikke etter seponering. Forfatterne spekulerer i om de patologiske forandringene kan ha vært irreversibel demyelinisering eller kroniske iskemiske forandringer. De hevder videre at det er en sannsynlig sammenheng med pasientens bruk av tocilizumab, men understreker at årsakssammenhengen ikke kan fastslås. Mulighetene for at pasienten hadde en pågående infeksjon kunne heller ikke utelukkes (8).

WHOs bivirkningsdatabase
Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO*) inneholder per i dag 23 rapporter om demyeliniserende sykdom som mistenkt bivirkning av tocilizumab, hvorav 17 spesifikt på MS. I flere av rapportene hadde pasientene også brukt en TNF-alfa-hemmer. Rapportene inneholder for øvrig generelt lite utdypende informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng med tocilizumab (9).

Tocilizumab som behandlingsalternativ for demyeliniserende sykdom
MS Flere forfattere viser til prekliniske studier som antyder et teoretisk potensial for IL-6 hemmere i behandling med MS. For eksempel er det i studier med gnagere med eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) (som brukes som modell for MS) vist at blokade av IL-6 hindret kliniske tegn til CNS inflammasjon, og mus hvor IL-6 har vært utkoblet ("knockout mice") har vært resistente for EAE. Hos mennesker er det vist produksjon av IL-6 i myeloide celler og astrocytter i aktive og kroniske MS-plakk (10)

Det foreligger ingen humane studier på bruk av tocilizumab ved MS. Søk i en database over pågående studier gir heller ingen treff på dette (11). Det er dermed usikkert hvilken effekt tocilizumab vil ha hos pasienter med MS, da man også for TNF-alfa-hemmere fant potensielt lovende effekter mot MS i prekliniske studier, mens man ved klinisk utprøvning fant en paradoksal forverring (10).

Neuromyelitis optica (NMO)
Enkelte kasuistikker og små humane studier har vist lovende effekt av tocilizumab ved refraktær NMO, en sjelden men alvorlig inflammatorisk sykdom med demyelinisering og aksonal skade som hovedsakelig rammer synsnerver og ryggmarg. Det bør imidlertid her bemerkes at det tidligere er vist at pasienter med NMO og MS kan respondere forskjellig på immunologiske medikamenter (10, 12, 13).

KONKLUSJON
Det er svært lite klinisk dokumentasjon på bruk av tocilizumab hos pasienter med MS, og det er foreløpig uklart hvilken betydning tocilizumab eventuelt kan ha for forløpet av sykdommen. Det er rapportert om sjeldne tilfeller med utvikling av MS eller annen demyeliniserende sykdom under behandling med tocilizumab, noe som tilsier forsiktighet, selv om man så langt ikke har grunnlag for å si noe om kausalitetsforholdet. Tocilizumab er ikke kontraindisert ved MS, men bør etter vår vurdering bare brukes etter en grundig nytte-risikovurdering og under nøye oppfølging.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) RoActemra. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 5. desember 2018).
  2. Micromedex® 2.0 (online). Tocilizumab (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. juni 2019).
  3. Sato H, Kobayashi D et al. Tocilizumab treatment safety in rheumatoid arthritis in a patient with multiple sclerosis: a case report. BMC Res Notes 2014; 7: 641.
  4. Burmester GR, Feist E et al. Effectiveness and safety of the interleukin 6-receptor antagonist tocilizumab after 4 and 24 weeks in patients with active rheumatoid arthritis: the first phase IIIb real-life study (TAMARA). Ann Rheum Dis 2011; 70(5): 755-9.
  5. Beauchemin P, Carruthers R. MS arising during Tocilizumab therapy for rheumatoid arthritis. Mult Scler 2016; 22: 254.
  6. Kleiter I, Ayzenberg I et al. Tocilizumab, MS, and NMOSD. Mult Scler 2016; 22(14): 1891-2.
  7. Cornabella M. Tocilizumab and multiple sclerosis: a causal relationship? Clinical Commentary on the case report entitled--MS arising during Tocilizumab therapy for rheumatoid arthritis. Mult Scler 2016; 22(2): 257-8.
  8. Kobayashi K, Okamoto Y et al. Leukoencephalopathy with cognitive impairment following tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Intern Med 2009; 48(15): 1307-9.
  9. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 17. oktober 2019).
  10. RELIS database 2015; spm.nr. 3918, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  11. www.clinicaltrials.gov (Søk: 17.10.2019)
  12. Glisson CC. Neuromyelitis optica spectrum disorders. Version 29.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. august 2019).
  13. Araki M. Blockade of IL-6 signaling in neuromyelitis optica. Neurochem Int 2019; 130: 104315.