Frågedatum: 2019-11-07

RELIS database 2019; id.nr. 5902, RELIS Nord-Norge

Amitriptylin og delamming

Fråga: Henvendelse fra lege: Jeg har en pasient som ammer et barn på 10 måneder (ammer ca 4 gang per dag). Hun har mye ryggsmerter og er satt på Sarotex (amitriptylin) 10 mg på kveld. Ønsker å øke denne til 20 mg, men er usikker på denne medisin og amming. Finner at doser under 150 mg kan brukes, men ikke langvarig. Hva menes med langvarig? Det står også at barnet bør observeres for legemiddeleffekter. Hva menes med det?

Svar: Det som refereres til i spørsmålet er trolig fra kapitlet om Amming og legemidler i Norsk legemiddelhåndbok (lenket til i Felleskatalogen). Her angis det for amitriptylin at overgang til morsmelk er minimal og at doser < 150 mg kan brukes i 2–3 uker. For trisykliske antidepressiva som gruppe angis det at barnet bør observeres for legemiddeleffekter ved langvarig bruk eller høy dosering hos ammende (1). Denne teksten er basert på forfatterne av dette kapitlet sine generelle vurderinger av tilgjengelig dokumentasjon og må anses å være veiledende. Det er imidlertid nødvendig å gjøre en vurdering i hvert enkelt tilfelle. Vi har nedenfor oppsummert tilgjengelig dokumentasjon for bruk av amitriptylin ved amming, og gitt vår vurdering av dette konkrete tilfellet.

Overgang til morsmelk
Tilgjengelige data tyder på at amitriptylin og dets aktive metabolitt nortriptylin gjenfinnes i melk i mindre mengder, og flere kilder angir at amitriptylin kan være forenelig med amming (1-3). Basert på målinger av legemiddelkonsentrasjon i morsmelk er barnets relative vektjusterte dose estimert til 1,1-2,8 % av mors dose, noe som indikerer liten risiko for påvirkning av diebarn (2, 3). Datagrunnlaget for disse beregningene er imidlertid nokså begrenset, bare om lag 6 kvinner (2).

Eksponering av diebarn
Hos fire diebarn hvor man foretok serumkonsentrasjonsmåling ble det ikke påvist målbare konsentrasjoner av verken amitriptylin eller den aktive metabolitten mens mødrene brukte amitriptylin i doser på 75-175 mg daglig (grad av amming; fullamming versus delamming fremkommer ikke helt klart i alle disse tilfellene) (2).

I en studie hvor man brukte en mer sensitiv målemetode ble det påvist legemiddel i plasma hos et diebarn hvis mor brukte amitriptylin 100 mg per dag fra barnet var 11 uker gammelt. Serumkonsentrasjon hos barnet var riktig nok bare 0,5 % av mors serumkonsentrasjon, og det ble ikke observert noen bivirkninger hos barnet. Barnet var født litt prematurt (i uke 36) og hadde litt hypotoni men var ellers friskt. Barnet skåret i lavere del av skala for mental og psykomotorisk utvikling (Bayley Scales of Infant Development) ved oppfølging frem til 19 måneders alder, men lå også tilsvarende lavt før moren startet med amitriptylin. Det ble for øvrig i denne studien funnet 3-4 ganger høyere konsentrasjon av amitriptylin i morsmelk i melkeprøve tatt i slutten av et måltid (hind-milk – den mest fettrike melken) sammenlignet med melkeprøve tatt i begynnelsen av måltidet (fore-milk) (4). Dette har trolig sammenheng med at amitriptylin er et lipofilt legemiddel, med forventet større overgang til morsmelk med høyere fettinnhold.

Bare én rapport om bivirkning hos diebarn
Det er publisert data for > 20 diebarn hvis mødre har brukt amitriptylin under amming i doser på mellom 75 og 175 mg/dag, uten at det er rapportert om bivirkninger hos barna. I 2017 ble det imidlertid publisert en kasuistikk som beskriver et tilfelle hvor et 2-3 uker gammel barn utviklet uttalt sedasjon og redusert melkeinntak to dager etter at moren startet med amitriptylin 10 mg daglig for søvn og angst. Barnet ble undersøkt av barnelege uten at det ble avdekket sykdom hos barnet som kunne forklare symptomene. Legemidlet ble seponert og barnets symptomer avtok og forsvant i løpet av 1-2 døgn. Ved re-eksponering hos mor ble barnet igjen betydelig sedert, på nytt med bedring etter seponering hos mor. Hendelsesforløpet gir sterk mistanke om en direkte årsakssammenheng mellom mors legemiddelinntak og barnets symptomer (5).

Det ble ikke foretatt noen måling av legemiddel i morsmelk eller serumkonsentrasjonsmåling av barnet, og det er dermed ukjent hvor mye legemiddel barnet fikk i seg. Forfatterne diskuterer om overgangen til morsmelk kan ha vært spesielt høy hos akkurat denne kvinnen (5). Dette er etter vår mening ikke utenkelig, da fettinnhold i morsmelk som nevnt er en faktor som kan påvirke overgang til morsmelk for amitriptylin. Fettinnhold i morsmelk kan variere fra kvinne til kvinne samt endres i løpet av ammeperioden hos den enkelte kvinne. En annen faktor som kan ha betydning er genetisk variasjon i legemiddelmetabolismekapasitet – se mer om dette nedenfor.

Det kan for øvrig nevnes at det er ved langtidsoppfølging av et begrenset antall diebarn hvis mødre brukte amitriptylin eller andre trisykliske antidepressiva under amming ikke vist noen negativ påvirkning på vekst eller utvikling (2).

Genetisk variasjon i legemiddelmetabolismekapasitet
Amitriptylin metaboliseres i lever blant annet til den aktive metabolitten nortriptylin men videre også til andre mindre aktive og inaktive metabolitter. Metabolismen involverer flere CYP-enzymer, og blant de viktigste er CYP2D6 og CYP2C19 som kan være gjenstand for genetisk polymorfisme (med ekstra lav eller høy enzymkapasitet) (6). Halveringstiden for både amitriptylin og nortriptylin er forholdsvis lang og viser betydelig variasjon fra person til person; mellom 13 til 36 timer for amitriptylin og mellom 14 og 51 timer for nortriptylin (opptil 79 timer hos eldre) (7). Dette kan trolig i stor grad forklares med interindividuell enzymkapasitet. Genetisk polymorfisme i enzymkapasitet kan teoretisk også ha vært en medvirkende faktor til økt eksponering for legemiddel hos barnet i den overnevnte kasuistikken, men dette synes ikke å være undersøkt i det aktuelle tilfellet.

Forenelig med amming men gjør individuell vurdering og følg med på barnet
Bruk av amitriptylin er som nevnt ifølge flere kilder forenelig med amming, og vil i de fleste tilfellene ikke forventes å gi noen bivirkninger hos diebarn, spesielt ikke hvis barnet er eldre enn 2 måneder (2). Tilgjengelige data tyder som sagt på lav overgang til morsmelk og det er rapportert om bruk av amitriptylin i til dels høye doser uten rapporter om bivirkninger (2, 3). Det ene tilfellet med uttalt sedasjon hos en 2-3 uker gammelt barn ved bruk av lav dose hos mor tilsier imidlertid at man bør være oppmerksom på mulighet for at enkelte barn kan få i seg klinisk relevante mengder. Få analyserte melkeprøver og potensiale for store interindividuelle variasjoner i metabolismekapasitet understreker etter vår mening at det er nødvendig å gjøre en vurdering i hvert enkelt tilfelle.

Det svenske oppslagsverket Janusinfo har vurdert at risiko for diebarn er moderat ved bruk av terapeutiske doser (8), og det amerikanske oppslagsverket LactMed angir at alternative legemidler bør vurderes hvis det er behov for høye doser eller når barnet er nyfødt eller prematurt (2). Et annet oppslagsverk angir at diebarn for sikkerhets skyld bør observeres for sedasjon, irritabilitet, munntørrhet, dårlig matlyst/vansker med å få gitt mat på grunn av sedasjon, forstoppelse, urinretensjon og dårlig vektoppgang når mor bruker amitriptylin (3). Dersom det mistenkes at barnet påvirkes av mors bruk av amitriptylin, kan serumkonsentrasjonsmålinger av barnet vurderes, og konsentrasjonsmåling i morsmelken er også et alternativ.

Som ved all legemiddelbruk under amming må mors nytte av behandlingen vurderes mot eventuell risiko for barnet som ammes. Mors dose, barnets alder, om det fullammes eller delammes, er faktorer som må tas med i vurderingen om mor kan amme ved bruk av amitriptylin.

KONKLUSJON
Vår vurdering av dette tilfellet er at 20 mg daglig fortsatt er en forholdsvis lav dose, og er forenelig med amming av et såpass stort barn selv om legemidlet brukes over lengre tid. Vi anser sjansen for bivirkninger hos et 10 måneder gammelt diebarn som bare delammes som liten. Moren bør likevel informeres om at det fortsatt er begrenset med dokumentasjon for bruk av amitriptylin ved amming, og oppfordres til å følge med på at barnet har det bra og er i god form, spesielt med tanke på eventuelt sedasjon, irritabilitet, munntørrhet, dårlig matlyst/vansker med å få gitt mat på grunn av sedasjon, forstoppelse, urinretensjon og dårlig vektoppgang.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G8 Amming og legemidler. http://legemiddelhandboka.no/ (Lest: 7. november 2019).
2. National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). Amitriptyline. https://toxnet.nlm.nih.gov/lactmed (Sist oppdatert: 31. oktober 2018).
3. Hale TW, Rowe HE, editors. Medications and mothers milk 2019; 18th ed.: 30-1.
4. Yoshida K, Smith B et al. Investigation of pharmacokinetics and of possible adverse effects in infants exposed to tricyclic antidepressants in breast-milk. J Affect Disord 1997; 43(3): 225-37.
5. Uguz F. Poor feeding and severe sedation in a newborn nursed by a mother on a low dose of amitriptyline. Breastfeed Med 2017; 12(1): 67-8.
6. Ryu S, Park S et al. A Study on CYP2C19 and CYP2D6 polymorphic effects on pharmacokinetics and pharmacodynamics of amitriptyline in healthy koreans. Clin Transl Sci 2017; 10(2): 93-101.
7. Lexicomp in UpToDate. a) Amitriptyline, b) Nortriptyline: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 6. november 2019).
8. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Janusmed amning. Amitriptylin. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedamning/ (Søk: 22. august 2019).