Frågedatum: 2019-11-08

RELIS database 2019; id.nr. 5903, RELIS Nord-Norge

Cannabinoider mot spasmer hos barn

Fråga: Henvendelse fra barnelege: Et barn med en alvorlig svært sjelden nevrodegenerativ sykdom er mye plaget med spasmer som ikke responderer på vanlige spasmolytikum, inkludert baklofen. Legen spør om hva som foreligger av dokumentasjon for bruk av cannabinoider mot spasmer hos barn. Den nærmeste mer kjente sykdommen det er nærliggende å sammenligne pasientens sykdom med er cerebral parese. Barnet har for øvrig har gastrostomisonde.

Svar: Cannabisplanten inneholder mer enn 80 ulike cannabinoider, med det psykoaktive delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD) som de to mest kjente. Det finnes også to kommersielle syntetiske cannabinoidprodukter; dronabinol (syntetisk THC) og nabilon (med virkning som THC) (1, 2). CBD har mindre psykoaktive egenskaper enn THC, men kan dempe angsten som er assosiert med THC (2).

Særlig hos barn er man bekymret for de psykoaktive egenskapene til THC. CBD har vist lovende resultater i behandling av medikamentresistent epilepsi hos barn, og i USA ble CBD nylig godkjent som tilleggsbehandling ved Lennox-Gastaut-syndrom og Dravets syndrom. Det er ikke vist noen tilleggseffekt på epilepsi ved bruk av THC fremfor CBD alene (3, 4). Som det fremkommer nedenfor er det fortsatt lite langtidsdata på eventuelle nevropsykiatriske effekter ved bruk av CBD hos barn.

På verdensbasis finnes det flere cannabinoidholdige legemidler, med ulike sammensetninger av cannabinoidene. Foreløpig er kun ett cannabinoidprodukt markedsført i Norge; Sativex som har spastisitet ved multippel sklerose (MS) som eneste godkjente indikasjon. Sativex inneholder cannabinoidene THC 2,7 mg per spray og CBD 2,5 mg per spray, og denne substanskombinasjonen har fått det generiske navnet nabiksimoler (1, 5).

Cannabinoidene er lipofile, passerer blod-hjernebarrieren og akkumulerer i fettvev. Effekten kommer hurtigere etter inhalasjon (makseffekt etter om lag 30 minutter) enn ved oralt inntak (makseffekt etter 1-6 timer) (6). Oral biotilgjengelighet er variabel, men kan øke ved samtidig matinntak (4, 5).

Alle leger med forskrivningsrett for reseptgruppe A kan forskrive nabiksimoler samt søke om rekvireringsrett og godkjenningsfritak for andre cannabinoidbaserte legemidler. Cannabisprodukter som ikke er godkjente som legemidler, og dermed regnes som narkotika, tillates brukt i særskilte tilfeller. Kun spesialister i sykehus kan søke om godkjenningsfritak for slike produkter dersom de inneholder mer enn 1 % THC (1).

Cannabinoider og spasmer
Cannabinoider er vist å redusere spastisitet i dyreforsøk. Den eksakte mekanismen er ikke fullt ut kjent, men noen data indikerer at det er cannabinoid type 1 (CB1) reseptor som medierer den spasmolytiske effekten. CBD har liten affinitet for CB1 (og CB2) reseptorer, og noen forfattere angir derfor at det mest sannsynlig er THC-komponenten som er ansvarlig for den spasmolytiske effekten (2, 3, 7). Hovedeffektene av CBD er trolig på ikke-cannabinoide reseptorer, men CBD kan også antagonisere CB1 og CB2 reseptorene i nærvær av THC, og balansere de psykoaktive effektene av THC (slik at pasientene kanskje kan tolerere høyere doser av THC). CBD angis videre å kunne hemme nedbrytning av endocannabinoider, og det er også foreslått en del andre mulige mekanismer for hvordan CBD potensielt kan supplere den spasmolytiske effekten til THC (6).

Dokumentasjon for bruk ved spastisitet er i hovedsak fra studier hos voksne med MS, hvor det er vist en beskjeden til moderat effekt. Resultatene fra ulike studier har vært til dels motstridende, med best resultat på pasientrapportert bedring av spasmer fremfor objektive mål (2, 4, 7). Flere forfattere angir at resultatene kan tyde på at nabiksimoler (Sativex) kan virke for noen men ikke alle pasienter, og bør derfor brukes først når annen behandling ikke gir effekt eller er tolerert (2, 4).

En nylig publisert oversiktsartikkel oppsummerer dokumentasjon for bruk av cannabinoider ved spasmer. Et litteratursøk frem til 2017 identifiserte 32 studier hvorav 27 studier hos voksne og fem hos barn. Studiene hos voksne gjaldt i hovedsak spasmer ved MS (21 studier), mens tre studier gjaldt ryggmargsskade, to gjaldt blandede populasjoner og én studie motornevronsykdom. De fem sistnevnte studiene (ikke MS) var små, av varierende metodologisk kvalitet og ga til dels motstridende resultat (7).

Spasmer hos barn
Hos barn foreligger det som nevnt bare fem publikasjoner som beskriver bruk av cannabinoider mot spasmer hos til sammen litt i overkant av hundre barn og unge voksne, hvorav en kasuistikk, to kasusserier og to små studier (7). Disse er gjennomgått nedenfor. Vi har foretatt litteratursøk uten å finne at det er publisert noen nye studier på bruk av cannabinoider mot spasmer hos barn etter at oversiktsartikkelen ble skrevet. Det foreligger per i dag ingen studier på spastisitet hos barn med produkter som bare inneholder CBD.

Dronabinol En kasuistikk beskriver subjektiv bedring av spastisitet i adductor muskler hos et barn med nevronal ceroid lipofuscinose type Jansky-Bielschowsky sykdom ved bruk av dronabinol 2,5 % dråper. Dosen var 0,07 mg/kg/dag (2 mg/m2 kroppsoverflate/dag) gitt via PEG-sonde fordelt på to daglige doser. Barnets alder da dronabinol ble gitt fremgår ikke klart i originalartikkelen, men ut fra en senere artikkel fra samme forfatter ser det ut til at dronabinol ble gitt fra barnet var 8,8 år og frem til det døde ved 9,3 års alder. Objektive mål for redusert spastisitet ble ikke rapportert (8, 9).

Den samme forfatteren publiserte et par år senere en kasusserie med bruk av dronabinol hos til sammen åtte barn i 3-14 års alderen, hvorav et av barna etter all sannsynlighet er det samme som i kasuistikken nevnt ovenfor. Barna hadde ulike lidelser, de fleste med blant annet epilepsi og fire er også spesifikt oppgitt å ha spastisitet. De tre "nye" barna hadde spasmer på grunn av mitokondriopati, alvorlig hypoksi (fotomaternal transfusjon) og ukjent årsak i det siste tilfellet. Forfatteren angir at det ble observert bedring av spasmer ved bruk av dronabinol 0,07-0,14 mg/kg/dag. Objektive mål for redusert spastisitet ble ikke rapportert (9).

En artikkel fra 2016 beskriver en retrospektiv journalgjennomgang av 16 barn og unge voksne (gjennomsnittsalder 12,7 år med variasjon fra 1,3 til 26,6 år) i palliativ behandling som fikk dronabinol mot behandlingsresistente spasmer på grunn av nevrodegenerative sykdommer. Forfatterne rapporterte betydelig bedring hos 12 (75 %) av pasientene ved bruk av dronabinol 2,5 % oppløsning i gjennomsnittlig 181 dager. Hos to pasienter kunne effekten ikke vurderes og hos to barn hadde dronabinol ingen effekt. Dosen som ga terapeutisk effekt varierte mellom 0,08 og 1 mg/kg/dag (median 0,33 mg/kg/dag) administrert to ganger daglig. Pasientene fikk ernæring via nese- eller PEG-sonde, men hos de fleste kunne dronabinol gis oralt og bare to fikk medisinen via PEG-sonde. Behandlingen var generelt godt tolerert uten rapporter om alvorlige bivirkninger. Ett barn opplevde oppkast og ett fikk økt rastløshet. Da ingen av pasientene kunne kommunisere verbalt, var det vanskelig å vurdere eventuell psykoaktive effekter. Negativ effekt på humør etter doseøkning ble imidlertid rapportert hos et barn (10).

CBD/THC kombinasjoner Pilotstudie med to ulike blandingsforhold
En randomisert pilotstudie sammenlignet effekt, sikkerhet og toleranse av to ulike cannabinoidprodukter hos 25 barn og ungdom (1-17 år, gjennomsnittlig 6,5 år) med spasme og dystoni på grunn av komplisert motorisk lidelse; 19 hadde cerebral parese (CP), fem nevrogenetisk syndrom og ett barn hadde komplisert motorisk lidelse på grunn av traumatisk hjerneskade. Én gruppe pasienter fikk en formulering med CBD og THC i et forhold på 20:1 (altså minimal mengde THC) og den andre gruppen fikk en formulering med CBD og THC i et forhold på 6:1 (større mengde THC). Legemidlet ble administrert oralt eller via sonde 2-3 ganger daglig i fem måneder. Dosen ble gradvis opptitrert og gjennomsnittsdose etter opptitrering i 20:1 gruppen var på 5,53 mg/kg/dag CBD og 0,28 mg/kg/dag THC. Gjennomsnittsdosen i 6:1 gruppen var 3,73 mg/kg/dag CBD og 0,61 mg/kg/dag THC (6).

Målet med studien var å undersøke forskjell i effekt mellom CBD og THC på spastisitet, dystoni, søvn, humør, forstoppelse og appetitt, målt ved hjelp av standardiserte parametere, blant annet Spasticity Numeric Rating Scale (NRS). Forfatterne angir at resultatene fra pilotstudien antyder at begge cannabinoidkombinasjonene kan være effektive hos barn med komplekse motoriske lidelser ved å redusere alvorligheten av dystoni og spastisitet, og ved å forbedre motorisk funksjonsevne og livskvalitet. Det var imidlertid ingen forskjell mellom de to cannabinoidproduktene i spasmolytisk effekt (6).

Fem pasienter fullførte ikke behandlingen, to på grunn av manglende effekt, én på grunn av forverring av kramper, én (i 6:1-gruppen) på grunn av uttalt irritabilitet og upassende gråting og latter og én pasient startet aldri behandlingen. Øvrige bivirkninger var to tilfeller av forverring av kramper, et tilfelle med eksitasjon etter hurtig doseøkning med normalisering etter nedtrapping og et tilfelle med fluktuerende stemningsleie hos en pasient som også brukte metylfenidat. Seponering av metylfenidat førte til bedring. En annen pasient utviklet somnolens som bedret seg ved dosereduksjon (6).

Studien har flere metodologiske begrensninger, deriblant få inkluderte pasienter og kort behandlingstid med optimal dose (på grunn av sakte opptitrering av dosen). Fravær av kontrollgruppe gjør at man ikke kan utelukke at bedringen skyldtes tilfeldig endring over tid og/eller placeboeffekt. Manglende verbal kontakt med pasientene gjorde evaluering av kognitiv påvirkning og psykologiske bivirkninger vanskelig. På grunn av kort behandlingstid er det også usikkert om pasientene ville utviklet toleranse. Etter vår vurdering bør resultatene fra denne studien ses på som preliminære og ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte de mulige effektene på spastisitet av disse cannabinoidblandingene. Resultatene fra denne eller de øvrige studiene kan heller ikke direkte overføres til andre cannabisprodukter med andre sammensetninger av cannabinoider (11).

Konferanseabstract - Sativex
Et konferanseabstract fra 2017 beskriver kort en randomisert kontrollert studie med 72 barn og ungdom (8-18 år) med CP eller traumatisk hjerneskade og spasmer som ikke var godt kontrollert med annen behandling. Pasientene ble randomisert til THC/CBD (Sativex spray) eller placebo for behandling i opptil 12 uker. Maksdose var 12 sprayer/dag avhengig av effekt og toleranse (12 doser er for øvrig ifølge norsk SPC for Sativex også maksdose hos voksne). Forfatterne fant ingen forskjell i spastisitet mellom de som fikk THC/CBD og de som fikk placebo. Det var noe bedring av smerter, men forskjellen mellom gruppene var ikke signifikant. Posthoc analyse viste en statistisk bedring hos pasienter i aldersgruppen 12 og 17 år, men det fremgår ikke spesifikt om det da er snakk om bedring av spasmer eller smerte, og hvilke doser disse pasientene fikk. Forfatterne angir at behandlingen generelt var godt tolerert med milde til moderate bivirkninger. Om lag 4 % av pasientene i både behandling- og placebogruppen stoppet behandlingen på grunn av bivirkninger (12). Studien må publiseres i fulltekstversjon før vi kan gjøre noen nærmere vurdering av metodologi og resultater.

Bivirkninger
En oversiktsartikkel på medisinsk bruk av cannabinoider hos barn og unge fra 2017 oppsummerer data fra 22 studier med til sammen 795 pasienter. De fleste studiene (N=11) gjaldt bruk av CBD eller orale cannabisekstrakt hos pasienter med epilepsi. Blant de hyppigst rapporterte bivirkningene i epilepsistudiene var somnolens/sløvhet, gastrointestinalplager (blant annet diaré og oppkast), nedsatt eller økt appetitt med vektreduksjon/-oppgang, forverring av kramper og fatigue. Det forelå også enkelte rapporter om "behavioral issues". I øvrige studier med THC eller syntetiske THC-produkter ved cytostatikaindusert kvalme, nevropatisk smerte, posttraumatisk stressykdom eller Tourettes sykdom ble det rapportert om sløvhet, svimmelhet, eufori/hevet stemningsleie, opphovning og/eller irritasjon på øyet, ortostatisk hypotensjon, irritabilitet, økt appetitt samt enkeltrapporter om agitasjon, angst, dårlige drømmer, hallusinasjoner, rastløshet, oppkast og økt sensitivitet ovenfor vond lukt (13). I enkelte studier har det også vært rapportert om transaminasestigning, som regel mild og hos pasienter som også brukte valproat (4). Bivirkninger som ble rapportert i studiene hos pasienter med spasmer er nevnt ovenfor.

Forfatterne av oversiktsartikkelen oppsummerer at THC hyppigst var assosiert med sløvhet og svimmelhet med økende alvorlighetsgrad med økende dose. CBD var hyppigst assosiert med somnolens, diaré og nedsatt appetitt. I kontrollerte studier med CBD ble det rapportert om bivirkninger hos 75 % av pasientene, og 13 % avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger. Forfatterne understreker at de fleste studiene var små (<20 deltakere) (13). Studiene er dermed ikke egnet til å detektere mindre vanlige til sjeldne bivirkninger. Flere studier har ikke hatt kontrollgruppe, og det mangler generelt langtidsdata og da spesielt på eventuelle nevropsykiatriske langtidseffekter. Hjernen, inkludert det endocannabinoide systemet, gjennomgår aktiv utvikling gjennom oppveksten, og flere forfattere fremhever at dette kan medføre økt sårbarhet hos barn og unge for ugunstige langtidseffekter ved bruk av cannabinoider (3, 7, 11, 13) .

Interaksjoner
Det er gjort relativt få interaksjonsstudier med cannabinoider og legemidler. Resultater fra in vitro-studier og noen få kliniske studier tyder på at både THC og CBD (CBD>THC) kan hemme blant annet CYP2C19, CYP2C9 og CYP1A2, men trolig også flere andre CYP-enzymer samt enzymer involvert i konjugering og transportprotein (14, 15). Sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 vil også kunne påvirke metabolismen av CBD. Det er dermed risiko for farmakokinetiske interaksjoner med eventuelle andre samtidig brukte legemidler, og dette bør vurderes før eventuell oppstart med cannabinoider.

KONKLUSJON
Dokumentasjon på bruk av cannabinoider mot spasmer hos barn er begrenset til litt i overkant av hundre pasienter, og består av en kasuistikk, to kasusserier og to små studier med dronabinol eller CBD:TCH kombinasjoner. Det foreligger ingen studier med bare CBD. Flere forfattere rapporterte om klinisk bedring av spasmer, uten at dette var målt med objektive målemetoder. I en liten studie hvor det ble funnet bedring også målt ved standardiserte målemetoder var det ingen forskjell mellom bruk av produkter med CBD og THC i ulike blandingsforhold (20:1 versus 6:1), og det forelå ingen placebogruppe. I den eneste randomiserte placebokontrollerte studien som foreligger var nabiksimoler (Sativex) ikke bedre enn placebo.

Tilgjengelig dokumentasjon er dermed ikke tilstrekkelig til å trekke noen sikre konklusjoner om potensiell effekt ved bruk mot spasmer hos barn. Vi vil ikke utelukke at enkelte cannabinoidprodukt kan ha effekt hos noen pasienter, men det er nødvendig med ytterligere studier. Eventuell bruk av cannabinoider må anses å være utprøvende, og bør etter vårt syn forbeholdes behandlingsrefraktære tilfeller hvor man har gjort en grundig vurdering av potensiell nytte opp mot risiko, da spesielt med tanke på manglende data om eventuelle langtidseffekter på nevropsykiatrisk utvikling.

1. Teigen IA, Serkland TT et al. Bør flere tilbys behandling med cannabinoider? Tidsskr Nor Legeforen (Publisert: 23. september 2019)
2. Ingram G, Pearson OR. Cannabis and multiple sclerosis. Pract Neurol 2019; 19: 310-5.
3. O'callaghan F. Cannabis derived medicinal products in child neurology. Dev Med Child Neurol 2019; 61(6): 622.
4. Friedman D, French JA et al. Safety, efficacy, and mechanisms of action of cannebinoids in neurological disorders. Lancet Neurol 2019; 18: 504-12.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sativex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. mai 2019).
6. Libzon S, Bar-Lev Schleider L et al. Medical cannabis for pediatric moderate to severe complex motor disorders. J Child Neurol 2018; 33(9): 565-71.
7. Nielsen S, Murnion B et al. Cannabinoids for the treatment of spasticity. Dev Med Child Neurol 2019; 61(6): 631-8.
8. Lorenz R. A casuistic rationale for the treatment of spastic and myocloni in a childhood neurodegenerative disease: neuronal ceroid lipofuscinosis of the type Jansky-Bielschowsky. Neuro Endocrinol Lett 2002; 23(5-6): 387-90.
9. Lorenz R. On the application of cannabis in paediatrics and epileptology. Neuro Endocrinol Lett 2004; 25(1-2): 40-4.
10. Kuhlen M, Hoell J et al. Effective treatment of spasticity using dronabinol in pediatric palliative care. Eur J Paediatr Neurol 2016; 20(6): 898-903.
11. RELIS database 2019; spm.nr. 5260, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
12. Turner S, Kumar R et al. Safety, efficacy and tolarability of oro-mucosal tetrahydrocannabinol/cannabidiol therapy to reduce spasticity in children and adolescents. Results of a multicentre, double blind placebo controlled trial (konferanseabstract). Neurol Association 2017; 59(suppl4): 12:13.
13. Wong SS, Wilens TE. Medical cannabinoids in children and adolescents: a systematic review. Pedriatics 2017; 140(5): e20171818.
14. RELIS database 2018; spm.nr. 12872, RELIS Vest (www.relis.no).
15. Qian Y, Gurley BJ et al. The potential for pharmacokinetic interactions between cannabis products and conventional medicines. J Clin Psychopharmacol 2019; 39(5): 462-71.