Frågedatum: 2019-11-15

RELIS database 2019; id.nr. 5918, RELIS Nord-Norge

Statiner, andre kolesterolsenkende legemidler og perifer nevropati

Fråga: Henvendelse fra lege: en pasient i slutten av 60-årene med tidligere TIA har brukt statiner i flere år. Han plages med nevropati-symptomer (bomullsfølelse i føttene) og legen spør om dette kan være en bivirkning av statiner. Pasienten har brukt flere ulike statiner; først simvastatin, senere atorvastatin og Crestor (rosuvastatin) uten at plagene har blitt bedre. Han har nylig forsøkt Ezetrol (ezetimib), men opplevde da bivirkninger samt utilstrekkelig lipidsenkende effekt. Det er ingen familiær historikk på nevropatier. Han har noe nedsatt glukosetoleranse (HbA1c i området 6-6,4). Hva er dokumentasjon for perifer nevropati ved bruk av statiner og er det forskjell mellom statinene? Hva med andre kolesterolsenkende legemidler?

Svar: Flere rapporter har assosiert statiner med perifer polynevropati, men det er omdiskutert hvorvidt det er en direkte årsakssammenheng (1-5). De store statinstudiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsene avdekket ingen økning i risiko for polynevropati, men det er generelt vanskelig å avdekke sjeldne bivirkninger i studier med selekterte pasienter og begrenset studietid. Etter markedsføring har enkelte epidemiologiske studier indikert økt forekomst av polynevropati hos pasienter som bruker statiner. Det er også rapportert om flere tilfeller hvor pasienter har utviklet polynevropati etter oppstart med statiner, med bedring etter seponering og forverring ved re-eksponering. Dette taler for at det, i alle fall hos noen pasienter kan dreie seg om en direkte årsakssammenheng (1). Samtidig er det også publisert flere epidemiologiske studier hvor man ikke har funnet økt forekomst, og i enkelte studier tvert imot redusert forekomst av polynevropati ved bruk av statiner (2, 3).

Foreslått mekanisme for eventuell statinindusert nevropati er endring i integriteten til nervecellenes cellemembraner hvor kolesterol er en viktig komponent. Statiner hemmer også koenzym Q10, og kan derav i teorien påvirke nervecellenes energiproduksjon. Enkelte dyrestudier har imidlertid rapportert om en nevrobeskyttende effekt av statiner mot perifer nerveskade (6, 7). Enkelte humane studier hos diabetikere har også indikert at statiner muligens kan ha en beskyttende effekt mot utvikling av diabetisk polynevropati. Foreslåtte mekanismer er reduksjon av mikrovaskulær skade på perifere nerver, reduksjon av oksidativt stress og immunmodulering (2).

American Heart Association publiserte tidligere i år en oppsummering (scientific statement) om statinbivirkninger. De viser til at epidemiologiske studier har gitt motstridende resultater, og at det per i dag ikke foreligger overbevisende dokumentasjon for en kausal sammenheng mellom statiner og polynevropati (3). Dette er i samsvar med konklusjonen til forfatterne av en nylig publisert oversiktsartikkel om statiner og polynevropati. De angir at statiner ikke rutinemessig bør holdes tilbake eller seponeres hos pasienter med kryptogen aksonal polynevropati. De åpner imidlertid for at enkelte pasienter kan få en idiosynkratisk reaksjon på statiner, og at dette muligens kan forklare hvorfor noen pasienter har blitt bedre etter seponering og fått forverring ved re-eksponering (2).

Forfatterne av sistnevnte oversiktsartikkel angir at det er utfordrende å avdekke en eventuell årsakssammenheng med polynevropati, da statinene ofte forskrives til pasienter som også har andre risikofaktorer for polynevropati. Det er varierende hvorvidt dette er tatt høyde for i de ulike epidemiologiske studiene som er gjennomført. Alle studiene har heller ikke forsikret seg om at statinet var startet før symptomdebut på polynevropati, og slike metodologiske faktorer kan ha bidratt til de motstridende resultatene (2). For eksempel fant en dansk forskergruppe i en kasus-kontroll studie tidlig på 2000-tallet en klart økt risiko for polynevropati ved bruk av statiner, men da de samme forskerne nylig gjennomførte en tilsvarende studie med betydelig flere inkluderte pasienter fant de ingen økning i risiko. Forskerne spekulerer i om det opprinnelige funnet kan ha sammenheng med at statiner som nevnt over ofte brukes hos pasienter med andre risikofaktorer for polynevropati, og at den observerte risikoøkningen indikerer at statiner er en markør for økt risiko, heller enn en direkte årsak til polynevropatien. Manglende påvisning av risikoøkning i den nyeste studien tenkes da å kunne skyldes mer liberal forskrivning av statiner over tid, og at statiner nå også brukes av "friskere" pasienter med i utgangspunktet lavere risiko. De angir også at det er uavklart om hyperkolesterol per se er en risikofaktor for polynevropati (8).

Tidsforløp
Det er altså uavklart om det er en reell årsakssammenheng mellom bruk av statiner og polynevropati, og hvis det faktisk er det er dette etter all sannsynlighet en sjelden bivirkning. Enkelte data har indikert at risiko for polynevropati kan øke ved langtidsbruk og høye kummulative doser. Dette er ikke gjenfunnet i andre studier (1, 2, 8). I kasuistikker har latenstid fra oppstart med statin til symptomdebut variert fra noen få måneder opptil syv år, unntaksvis helt ned i noen få dager til uker. I kasuistikker har symptomene på polynevropati forsvunnet i løpet av uker til måneder etter seponering av statiner (1). For enkelte har det tatt minst ett år før bedring (9). Irreversible symptomer er beskrevet hos et fåtall pasienter, først og fremst hos pasienter som har brukt statiner over lang tid. En kilde angir at det synes å være en invers sammenheng mellom total remisjon av nevropati og varighet av statinbehandlingen. En annen kilde angir av nevropati med affeksjon av tykke fibre synes å være mindre reversibel enn ved tynnfiberaffeksjon (1). I tilfellene med irreversibel nevropati er det også nærliggende å stille spørsmålstegn ved om det faktisk er noen årsakssammenheng med statinbruken, eller om det dreier seg om tilfeldig sammenfall i tid.

Re-eksponering
Flere kilder angir at i kasuistikker har symptomene på polynevropati kommet tilbake i de tilfellene hvor man har forsøkt re-oppstart med samme statin. I noen tilfeller har 3-4 ulike statiner suksessivt blitt introdusert og senere seponert, fordi pasienten har utviklet tegn til polynevropati på hvert enkelt statin. Symptomene har forsvunnet etter seponering. Dette, samt at det foreligger bivirkningsrapporter på polynevropati for de aller fleste statinene, taler for at det, hvis det er en reell årsakssammenheng, dreier seg om en klasseeffekt. Det er ikke vist forskjell i risiko for polynevropati mellom de ulike statinene. Det er spekulert i om risikoen kan være lavere ved bruk av et vannløselig statin (for eksempel pravastatin) sammenlignet med de mer fettløselige statinene (for eksempel simvastatin, atorvastatin og lovastatin). Dette er ikke verifisert. Tilfeller på nevropati er rapporter også ved bruk av pravastatin, blant annet hos pasient som tidligere hadde fått polynevropati på annet statin (1). Den her aktuelle pasienten angis å ha forsøkt tre ulike statiner uten bedring, inkludert rosuvastatin som også regnes som et vannløselig statin (10).

Andre kolesterolsenkende legemidler
Noen av studiene som har undersøkt risiko for polynevropati ved bruk av statiner har også inkludert andre kolesterolsenkende legemidler ,hovedsakelig fibrater. I følge en oversiktsartikkel har resultatene stort sett vært som for statiner, men datagrunnlaget er mye mer begrenset enn for statinene (2).

En oversiktsartikkel i UpToDate angir at det ved sekundærprofylakse etter iskemisk hjerneslag/TIA først og fremst er statiner som anbefales, da det er disse som er vist å redusere risiko for hjerneslag. Det er spekulert i om effekten skyldes andre mekanismer enn ren kolesterolsenkende virkning. For pasienter som ikke tåler intensiv statinbehandling anbefales moderat eller lavintensiv statinbehandling. For pasienter hvor man ikke når LDL-C målverdi tross maksimalt tolerert statindose kan man legge til ezetimib eller en PCSK-9 hemmer. For pasienter som ikke tolererer statiner i det hele tatt foreslås ezetimib. Det gis i denne kilden ikke anbefalinger om øvrige kolesterolsenkende legemidler (11).

Ezetimib
Nevropati er ikke angitt som kjent bivirkning av ezetimib i den norske preparatomtalen. Parestesi har i kliniske studier vært en mindre vanlig (0,1-1 %) bivirkning ved bruk sammen med et statin, og har etter markedsføring blitt rapportert med ukjent frekvens ved bruk med eller uten et statin (12). Nevropati er ikke omtalt som noe kjent problem ved bruk av ezetimib i internasjonale oppslagsverk (13-15), og vi har ved søk i PubMed heller ikke funnet artikler der dette spesifikt er problematisert. Dokumentasjon for en slik bivirkning ved bruk av ezetimib uten samtidig bruk av statin er imidlertid trolig begrenset.

PCSK-9 hemmere
To proproteinkonvertasesubtilisin/kexin-type 9 (PCSK-9 hemmere) er markedsført i Norge; alirokumab og evolokumab. Nevropati er ikke angitt verken i de norske preparatomtalene eller i internasjonale oppslagsverk (12-14), og vi har ved søk i PubMed heller ikke funnet omtale av dette. Dette er imidlertid en helt ny legemiddelgruppe som har vært kort tid på markedet, og bivirkningsprofilen er derfor fortsatt til dels uavklart.

KONKLUSJON
Det er ikke vist noen klar årsakssammenheng mellom bruk av statiner og perifer nevropati/polynevropati, og det er dermed uavklart om dette er en reel bivirkning av statiner. Flere kasuistikker med pasienter som har utviklet polynevropati eller symptomer på dette etter oppstart med statiner, med bedring etter seponering og forverring med re-eksponering taler imidlertid for at dette kan forekomme hos enkelte pasienter. De fleste har blitt bedre i løpet av uker til måneder etter seponering, men i noen tilfeller har det tatt lang tid (>1 år). Hos noen har polynevropatien vært irreversibel, og det er uavklart at polynevropatien i disse tilfellene var forårsaket av statinet.

Hos pasienter som utvikler polynevropati etter oppstart med statin kan man prøveseponere for å se om symptomene avtar. Hvis dette er en reell bivirkning av statiner er det trolig en klasseeffekt. Polynevropati er ingen kjent bivirkning av ezetimib eller PCSK-9 hemmere, men dokumentasjonsgrunnlaget er for begrenset til at man sikkert kan utelukke dette.

Det er vanskelig å gi noen klare anbefalinger om videre kolesterolsenkende behandling i dette tilfellet. Vi anbefaler at pasienten utredes hos nevrolog med tanke på andre mulige årsaker til plagene.

1. RELIS database 2013; spm.nr. 3360, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Warendorf JK, Vrancken AFJE et al. Statins do not increase risk of polyneuropathy: A case-control study and literature review. Neurology 2019; 92(18): e2136-e2144.
3. Newman CB, Preiss D et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019; 39(2): e38-e81.
4. Rosenson RS. Statins: Actions, side effects, and administration. Version 78.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. august 2019).
5. Svensk database 2018; spm.nr. 489, LUPP (www.relis.no)
6. Svendsen TK, Krøigård T et al. Statin use and peripheral nerve function - a prospective follow-up study. Basic Clin Pharmacol Toxicol 10. september 2019 (Epub ahead of print).
7. Özdogan Ö. Peripheral polyneuropathy in patients receiving long-term statin therapy. Turk Kardiyol Dern Ars 2019; 47(7): 552-3.
8. Svendsen TK, Nørregaard Hansen P et al. Statins and polyneuropathy revisited: case-control study in Denmark, 1999-2013. Br J Clin Pharmacol 2017; 83(9): 2087-95.
9. RELIS database 2013; spm.nr. 3236, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
10. Bonsu KO, Reidpath DD et al. Lipophilic statin versus rosuvastatin (hydrophilic) treatment for heart failure: a meta-analysis and adjusted indirect comparison of randomised trials. Cardiovasc Drugs Ther 2016; 30(2): 177-88.
11. Furie KL, Rost NS. Overview of secondary prevention of ischemic stroke. Version 56.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. august 2019).
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Ezetrol, b) Praluent, c) Repatha. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 15. november 2019).
13. Lexicomp in UpToDate. a) Ezetimib, b) Alirocumab, c) Evolocumab: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. november 2019).
14. Micromedex® 2.0 (online). Ezetimib, b) Alirocumab, c) Evolocumab (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. november 2019).
15. RELIS database 2016; spm.nr. 5979, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)