Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Spørsmål om slagprofylakse og ønske om legemiddelgjennomgang



Fråga: En kvinne i 50-årene hadde et hjerneslag for om lag 5 år siden. Hun har tidligere brukt Albyl (acetylsalisylsyre) og Persantin (dipyridamol), bruker nå Diprasorin (acetylsalisylsyre 25 mg, dipyridamol 200 mg). Pasienten har lest at Diprasorin gir 1/10 risiko for hjerneblødning og er skeptisk til medikamentet. Legen etterspør NNT og NHH for Diprasorin. Hun ønsker også en helhetlig vurdering av pasientens legemiddelliste med tanke på total risikoprofil. Øvrige legemidler er: Nasonex nesespray (mometason), Nexium 20 mg x 1 i 2-4 uker, Imovane (zopiklon) 1 om kvelden, ikke daglig, Rinexin (fenylpropanolamin) 50 mg x 2 sporadisk, Crestor (rosuvastatin) 10 mg x 1, Mucomyst (acetylcystein) 200 mg 1 x 2 sporadisk, Solvipect comp mikstur (guaifenecin, etylmorfin) 5-10 ml x 2-3 sporadisk, Esomeprazol 40 mg x 1, Crestor (rosuvastatin) 20 mg x 1, Tamsulosin 0,4 mg x 1 i inntil 4 uker (sporadisk). Henvendelse fra allmennlege.

Svar: Pasienten har tidligere brukt Albyl (acetylsalisylsyre; ASA) og Persantin (dipyridamol), og bruker nå Diprasorin. Diprasorin inneholder ASA og dipyridamol, formulert som en kapsel med modifisert frisetting beregnet til å tas to ganger daglig, tilsvarende en døgndose på 50 mg ASA og 400 mg dipyridamol. RELIS har nylig publisert en nettartikkel hvor vi gjør rede for tilgangen på generika etter at Persantin Retard ble avregistrert tidligere i høst. Aponova tabletter tilsvarer Persantin Retard, og kan nå igjen leveres fra apotek etter at det en periode var leveringsstopp (mangel) på dette (1).

Acetylsalisylsyre og dipyridamol som sekundærprofylakse ved hjerneslag
Nasjonal faglig retningslinje angir at pasienter med hjerneinfarkt/TIA uten en kardial årsak som gir indikasjon for antikoagulasjonsbehandling, bør få platehemmende behandling. Klopidogrel eller kombinasjonsbehandlingen ASA/dipyridamol foreslås fremfor monoterapi med ASA (2). Kombinasjonen ASA/dipyridamol anses som gunstig rent farmakodynamisk; ASA hemmer plateaggregeringen, mens dipyridamol hemmer både plateaktivering, -aggregering og -adhesjon, og har også vasodilaterende egenskaper. I en metaanalyse av 6 randomiserte studier med i alt 7648 patienter var risikoen for slag signifikant redusert med ASA/dipyridamol sammenlignet med ASA alene (relativ risiko 0.77, 95% CI 0.67-0.89) (3). Om lag 80 % av pasientene inkludert i metaanalysen var fra de to studiene som er omtalt i preparatomtalen (ESPS-2 og ESPRIT). Det er uklart i hvilken grad formulering (konvensjonelle tabletter vs retard) kan ha betydning for effekten av dipyridamol, men retardformuleringen synes å komme best ut (4).

Platehemming og blødninger
Tillegg av dipyridamol økte ikke forekomsten av blødninger sammenlignet med ASA alene i de nevnte studiene (3,4). Forekomsten av ulike typer blødninger observert blant pasienter som fikk dipyridamol er vist i tabell 1 i preparatomtalen. I følge denne var forekomsten av intrakraniell blødning 0,6 % hos de som fikk ASA/dipyridamol og 0,4 % i placebogruppen (3). Et oppslagsverk angir i samsvar med dette at forekomsten av cerebrale blødninger ved behandling med ASA-dipyridamol er < 1% (5). Vi vet ikke hvor pasienten kan ha lest at ASA/dipyridamol gir 1/10 risiko for hjerneblødning, men ser at opplysningene i pakningsvedlegget kan oppfattes slik. Her angis at blødninger er vanlige og i noen tilfeller kan de være alvorlige. Som eksempel på alvorlige blødninger nevnes blødning i hjernen og blødning i mage tarm. Dette kan klart misforstås som at blødning i hjernen rammer 1/10 (10 %), men produsentens hensikt her er nok å formidle at alvorlig blødning også kan forekomme i hjernen. Kategorien "vanlige bivirkninger" gjelder en forekomst i kliniske studier på 1/100 - 1/10.

Antitrombotisk behandling er forbundet med økt blødningsrisiko. Basert på foreliggende kliniske studier er imidlertid anbefalingen nå at alle som har gjennomgått et iskemisk hjerneslag, og som ikke har indikasjon for antikoagulasjonsbehandling, bør behandles med platehemmer (1). Oppsummeringen av foreliggende forskning tilsier altså at gevinsten ved å behandle (forebygge; det vil si utsette forekomsten av et nytt hjerneslag) er større enn risikoen for en alvorlig blødning. Det er også et faktum at et hjerneslag ofte vil ha langt alvorligere konsekvens enn for eksempel en gastrointestinal blødning. En annen måte å uttrykke resultatene fra forskningen på er at bruk av platehemmer reduserer antall alvorlige vaskulære hendelser med om lag 25 %. På den andre siden vil ASA alene omtrent doble blødningsrisikoen sammenlignet med placebo, men den absolutte økningen i blødningsforekomst er likevel lav (6). I en systematisk oversikt over bivirkninger av lavdosert ASA og klopidogrel fant forfatterne at 769 pasienter måtte behandles med ASA for at man skulle få en ekstra alvorlig blødning per år. Sammenlignet med klopidogrel så øker ASA risikoen for gastrointestinale, men ikke andre typer blødninger. Når det gjelder klopidogrel så er det beregnet at 883 pasienter må behandles for å unngå en alvorlig gastrointestinal blødning i året, sammenlignet med om pasientene hadde blitt behandlet med ASA (7).

Det er ellers verdt å nevne at blødningsrisiko også påvirkes av andre faktorer enn legemidler. McQuaid og medarbeidere fant i sin metaanalyse at av over 43 000 pasienter randomisert til dipyridamol eller placebo fikk om lag 1500 pasienter en alvorlig blødning i løpet av nesten 95 000 person-år. Ca 10 % av blødningene var fatale, og 18 % intrakraniale, ikke-fatale. Gjennomsnittlig 1-års risiko for alvorlig blødning var 1,9 % og 3-års risiko var 4,6 %. Prediktorer for alvorlig blødning var mannlig kjønn, røyking, type platehemmer, mRS større enn eller lik 3, tidligere slag, høyt blodtrykk, lav BMI, alder og diabetes, og studien var opphavet til scooringsverktøyet S2TOP-BLEED (7).

NNT og NNH
Number needed to treat (NNT) og number needed to harm(NNH) beregnes ut fra absolutt risikoreduksjon. En svakhet ved disse effektmålene er imidlertid at tidsdimensjonen ikke fanges opp. NNT kan gi inntrykk av at en gitt hendelse unngås helt med behandling, mens realiteten er at hendelsen kun utsettes i tid. Wisløff og medarbeidere forklarer hvordan NNT varierer i løpet av en intervensjon. Straks etter behandlingsstart vil det for eksempel ikke være noen forskjell i andelen døde mellom to grupper, og NNT vil være uendelig stor. Det samme gjelder om man venter med å måle NNT til alle pasienter i begge grupper er døde. I mellomtiden vil NNT variere (8). En annen svakhet ved NNT er at det ikke sier noe om den enkelte pasientens bakgrunnsrisiko. I tilfellet hjerneslag vil faktorer som høyt blodtrykk, røyking, overvekt, søvnapne, lite mosjon, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, atrieflimmer og høyt saltinntak øke risikoen, og vil også påvirke NNT. Til slutt vil NNT variere ut fra hva man sammenligner med; placebo /ingen behandling eller annen aktiv behandling (9,10).

Legemiddelgjennomgang
Fenylpropanolamin er et adrenegikum. Alfaadrenerge reseptorer stimuleres, med blodtrykksstigning som resultat. Fenylpropanolamin er ifølge flere kilder forbundet med en mulig økt risiko for hjerneblødning hos kvinner Tilfeller av cerebrale blødninger og hjerteinfarkt er rapportert (10, 11a).
Rosuvastatin står oppført to ganger; 10 mg x 1 og 20 mg x 1. Lipidsenkende behandling er anbefalt som del av sekundærprofylaksen etter gjennomgått hjerneslag, og standarddosering for rosuvastatin er 20 mg daglig. Det er ellers ikke nødvendig å ta denne om kvelden da rosuvastatin har såpass lang halveringstid (19 timer) at doseringstidspunkt har liten (om noen) betydning. Mange pasienter tar medisinene sine om morgenen og kan ha lett for å glemme den ene tabletten som skal tas om kvelden.
Esomeprazol står også to ganger på listen (Nexium 20 mg (2-4 uker) og Esomeprazol 40 mg x 1). Protonpumpehemmer gis ofte profylaktisk mot gastrointestinale blødninger i perioder med dobbel platehemming og/eller platehemmer + angikoagulant, men bør seponeres når det ikke lenger er behov for dette (11b).
Acetylsalisylsyre skal i følge preparatomtalen brukes med forsiktighet ved allergisk rhinitt (2). Allergisk rhinitt er ikke konkret nevnt her, men pasientens legemiddelliste kan tyde på en slik diagnose.
Tamsulosin er kun indisert til symptomatisk behandling av benign prostatahypertrofi. Tamsulosin er en alfa-adrenerg blokker og har derfor blodtrykkssenkende egenskaper (11c). Dersom denne pasienten har behov for blodtrykksreduksjon så kan bytte til legemiddel med hypertensjon som indikasjon vurderes. Det er ingen opplysninger i spørsmålsstillingen her som gir grunnlag for å foreslå ett preparat fremfor et annet.
Mometason nesespray er assosiert med neseblødning (vanlig bivirkning) (11d). Det må antas at dette kan bli mer uttalt ved samtidig bruk av platehemmer.

KONKLUSJON
Gjennomgått hjerneslag er en klar indikasjon for platehemmer, så fremt det ikke også er indikasjon for antikoagulasjonsmiddel. Ingen behandling er ikke et alternativ i denne sammenheng. Absolutt risiko for alvorlig blødning (som hjerneblødning) ved bruk av platehemmer er betydelig lavere enn det pasienten her angir, og blødningrisiko må alltid veies opp mot risikoen for nye iskemiske hendelser. Vi har ikke funnet beregninger av NNT eller NNH for dipyridamol eller ASA/dipyridamol, men fordi disse heller ikke tar hensyn til tidsdimensjonen anser vi at for eksempel bivirkningsfrekvens eller årlig absolutt risiko gir et bedre bilde av nytte-risiko-forholdet for legemidler som brukes over år i forebyggende hensikt. Klopidogrel kan eventuelt være et alternativ til ASA/dipyridamol hos denne pasienten. De to alternativene er i nasjonale retningslinjer likestilt både med hensyn til forebyggende effekt og blødningsrisiko. Fenylpropanolamin anses ikke som gunstig hos denne pasienten på grunn av mulig blodtrykksstigning samt rapporter om hjerneblødning. Videre så kjenner vi ikke indikasjonen for tamsulosin her, men vil fortrinnsvis foreslå et legemiddel med hypertensjon som godkjent indikasjon dersom dette er bakgrunnen for forskrivningen. Eventuell neseblødning assosiert med mometason nesespray forventes å bli mer uttalt hos pasienter som bruker av platehemmer.

Referenser:
  1. Samuelsen PJ, Giverhaug T. Persantin Retard avregistreres. www.relis.no (Oppdatert: Oppdatert 19.11.2019).
  2. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje. Hjerneslag. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag (Sist faglig oppdatert: 21. desember 2017).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diprasorin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22.03.2019).
  4. Cucchiara BL, Messé SR. Antiplatelet therapy for secondary prevention of stroke. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28.august 2019).
  5. Lexicomp in UpToDate. Dipyridamole: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 27.november 2019).
  6. Hilkens NA, Diener HC et al. Predicting major bleeding in patients With noncardioembolic stroke on antiplateles. S2TOP-BLEED. Neurology 2017; 89: 936-43.
  7. McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med 2006;119(8):624-38.
  8. Wisløff T, Halvorsen A et al. Antall som må behandles (NNT) - misvisende, misforstått, misbrukt? Tidsskr Nor Legeforen 2004; 124 (15): 1926-9.
  9. Number nedded to treat. https://clincalc.com/Stats/NNT.aspx (Lest: 27.november 2019).
  10. Norsk elektronisk legehåndbok. Hjerneslag og TIA. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 23.oktober 2019).
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Rinexin, b) Nexium, c) Omnic, d) Nasonex. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 28.november 2019).