Frågedatum: 2020-01-31

RELIS database 2020; id.nr. 6021, RELIS Nord-Norge

Omalizumab og alopesi

Fråga: Henvendelse fra hudlege: en pasient med alvorlig atopisk eksem har brukt Xolair (omalizumab) i flere år. Pasienten har i over et halvt år opplevd økende hårtap, nå med fullstendig alopesi. Dette går i stor grad går ut over livskvalitet. Hårtap er nevnt i preparatomtalen for omalizumab. Har dere mer data på hvordan dette kan arte seg? Det er ikke ønskelig å seponere omalizumab hvis det ikke er nødvendig.

Svar: Omalizumab er et IgG monoklonalt antistoff godkjent til bruk som tilleggsbehandling ved kronisk spontan urtikaria, samt ved alvorlig allergisk astma (1). Bruk av omalizumab mot atopisk eksem/dermatitt er off-label. Dokumentasjon for bruk ved denne indikasjonen er noe motstridende, men det er tilsynelatende effekt av omalizumab hos enkelte subgrupper (2). Omalizumab bindes til IgE og hindrer bindingen av IgE til høyaffinitetsreseptoren FCeRI som blant annet finnes på basofile leukocytter og mastceller. Dette fører til reduksjon av mengden sirkulerende IgE som kan utløse den allergiske kaskaden (1, 2). Omalizumab ble godkjent av amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) i 2003 og av europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) i 2005, og har således vært en stund på markedet (3, 4).

Legemiddelindusert hårtap
Alopesi (økt hårtap) er en relativt vanlig klinisk tilstand. Sykdom og sykdomsrelaterte hendelser som operasjoner, betydelig vekttap, dårlig kosthold, forverring av kronisk sykdom, hypo-/hypertyreoidisme og psykisk stress er de vanligste årsakene. Alopecia areata er også assosiert med atopisk dermatitt. Det kan ofte være vanskelig å fastslå en konkret årsak til hårtap. Visse legemidler er assosiert med alopesi, men forårsaker totalt sett bare en liten andel av tilfellene (5, 6).

Legemiddelindusert hårtap karakteriseres ved at det som regel er diffust, ikke medfører arr og er reversibelt når legemidlet seponeres. Hvis legemiddelindusert telogent effluvium (økt antall follikler som prematurt går over i hvilefase) mistenkes, bør det aktuelle legemidlet seponeres i minst tre måneder for å kunne vurdere om tilstanden bedres. Håravfallet vil normalt vedvare i 2-3 måneder etter seponering av legemidlet før stabilisering og gjenvekst av hår opptrer (5, 6).

Omalizumab og alopesi
Ifølge preparatomtalen er alopesi rapportert med ukjent frekvens ved bruk av omalizumab, og det gis ingen nærmere beskrivelse av hvordan dette har artet seg (1). Vi har ved litteratursøk funnet noen få kasuistikker/kasusserier som beskriver hårtap ved bruk av omalizumab hos til sammen fem personer, alle med kronisk spontan urtikaria (7-9). Kasuistikkene gjennomgås kort nedenfor.

Raskt innsettende men forbigående hårtap hos tre pasienter under fortsatt bruk av omalizumab En artikkel beskriver forbigående hårtap ved bruk av omalizumab hos tre kvinner på 38, 62 og 70 år med kronisk spontan urtikaria. De var tidligere behandlet med antihistamin, ranitidin, montelukast og metylprednisolon uten tilstrekkelig effekt. Omalizumab 300 mg ble initiert, men doseringsintervall er ikke angitt. Etter omlag 4 uker rapporterte alle om hårtap. Ved inspeksjon av hodebunn var hårtapet bare synlig hos den eldste pasienten, som for øvrig også hadde Hashimotos tyreoiditt (som i seg selv har vært assosiert med alopesi). Pasientene ble henvist til hudlege, og telogent effluvium ble påvist hos alle. Hårtapet avtok til tross for at omalizumab ble kontinuert, og to av kvinnene rapporterte ikke lenger om hårtap etter henholdsvis 20 og 24 ukers behandling. Også hos den tredje kvinnen, pasienten med Hashimotos tyreoiditt, avtok hårtapet, og selv om hun etter 24 ukers bruk av omalizumab fortsatt hadde litt hårtap anga hun at det var akseptabelt og påvirket ikke livskvaliteten i noen stor grad (7).

Forbigående hårtap fra tredje til femte behandlingsmåned under fortsatt behandling med omalizumab En kasuistikk beskriver en 27 år gammel kvinne med noen få ukers historikk på kronisk spontan urtikaria som ikke var tilstrekkelig kontrollert med antihistamin, prednisolon og montelukast. Hun fikk derfor behandling med omalizumab 300 mg hver andre uke, samtidig som de øvrige medisinene ble seponert. Hun fikk imidlertid behandling med dapson i 2 uker på grunn av samtidig oppståtte leddsmerter og influensalignende symptomer. Omalizumab ble deretter redusert til 300 mg hver fjerde uke. Det kan nevnes at hun kort tid før diagnostisering av urtikaria også hadde hatt diverse infeksjoner (urinveisinfeksjon, øyeinfeksjon og orolabial herpesinfeksjon).

Etter tre måneders bruk av omalizumab rapporterte pasienten tap av omlag 1/3 av hodehåret, uten at alopecia areata (flekkvis hårtap) var synlig. Hun fortsatte med omalizumab, og anga gjenvekst av håret i løpet av de neste to månedene. På grunn av bedring av urtikaria ble doseringsintervallet for omalizumab forlenget først til fem uker, så til seks uker og etter 10 måneder ble omalizumab stanset. På grunn av tilbakefall av urtikaria ble omalizumab etter kort tid restartet med 300 mg hver sjette uke, denne gangen uten hårtap. Forfatterne trekker frem andre faktorer, som i tillegg til omalazumab, kan ha medvirket til hårtapet; grunnsykdommen (urtikaria), infeksjonssykdommene pasienten hadde rett forut for urtikaria-diagnosen, samt bruk av prednisolon (som også har vært assosiert med hårtap) (8).

Alopecia areata etter 14 ukers bruk av omalizumab - videre forløp ukjent En 27 år gammel mann med en syv måneders historikk på kronisk spontan urtikaria uten tilstrekkelig effekt av antihistamin og montelukast startet med omalizumab 300 mg per måned. Han responderte godt på behandlingen, men etter 14 uker oppdaget han flekker med hårtap på høyre siden frontalt og temporalt. "Hair pull test" var positiv og alopecia areata ble diagnostisert basert på klinikk da pasienten ikke ønsket å gjennomføre biopsi. Pasienten fikk intralesjonal behandling med triamcinolon, men videre forløp er ikke angitt. Det er heller ikke spesifisert hvorvidt han fortsatte med omalizumab (9).

Utover disse kasuistikkene har vi funnet enkelte andre artikler som nevner tilfeller med hårtap ved bruk av omalizumab, men det gis lite eller ingen nærmere beskrivelse av hvordan dette artet seg (10-13). I et par artikler angis det at hårtapet var forbigående (10, 11).

Mulige mekanismer
Forfatterne av de ovenfor nevnte kasuistikkene spekulerer i mulige mekanismer for håptap ved bruk av omalizumab. Blant annet diskuterer de om det kan involvere forskyvning i balansen mellom T-hjelpeceller type 1 og type 2 (9). De nevner også at mastceller kan ha en rolle i patomekanismen ved alopesi, og at omalizumab kan føre til nedregulering av mastcelleaktivitet (7-9).

Spontanrapporterte bivirkningsmeldinger
I bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO*), som inneholder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra hele verden, finner vi per i dag i overkant av 800 meldinger om alopesi/hårtap som mistenkt bivirkning av omalizumab, inkludert enkelte norske meldinger. Vi vil presisere at disse meldingene er meldt på mistanke om bivirkning, og en direkte årsakssammenheng er ikke fastslått. De aller fleste (omlag 80 %) gjelder kvinner. Alopesi (ikke nærmere spesifisert) er angitt i majoriteten av tilfellene (>95 %), men det foreligger også enkelte rapporter om alopecia areata, alopecia totalis eller alopecia universalis. De fleste meldingene inneholder lite utdypende informasjon om hendelsesforløp, men noen utvalgte meldinger omtales kort nedenfor (14*, 15**):

- En 58 år kvinne som brukte omalizumab mot astma 150 mg hver 2. uke utviklet akutt alopecia totalis inkludert tap av øyevipper (madarose) etter omlag syv-åtte måneders behandling. Det er angitt at omalizumab ble seponert og at pasienten ikke opplevde bedring, men oppfølgingstid fremgår ikke klart.

- En 36 år gammel kvinne som brukte omalizumab mot allergisk astma utviklet alopecia totalis med to års varighet, men håret angis deretter å ha kommet tilbake. Meldingen inneholder lite utdypende informasjon, og det fremkommer ikke hvor lenge omalizumab var brukt før pasienten opplevde hårtap. Det angis at omalizumab er seponert, men ikke når. Tid fra seponering til gjenvekst av hår er dermed ukjent.

- En 18 år gammel kvinne fikk to doser omalizumab med 14 dagers mellomrom mot allergisk astma. Hun opplevde noe hårtap etter den første injeksjonen, og etter den andre injeksjonen mistet hun både hodehår, øyevipper, øyebryn og kroppshår. Det ble ikke gitt noen flere doser og legen observerte etter kort tid gjenvekst av nytt hår, men endelig utfall var ikke kjent på rapporteringstidspunktet.

- En mann brukte omalizumab i overkant av to år mot astma og utviklet alopecia universalis. Eksakt latenstid og videre forløp er ikke beskrevet.

- En voksen dame (alder ukjent) startet med omalizumab mot astma 300 mg hver 4. uke. Omlag 3 måneder senere opplevde hun håravfall i store dotter. Det kan nevnes at hun kort tid før dette hadde hatt influensa. Omalizumab ble seponert, men videre forløp er ikke beskrevet.

- En 60 år gammel kvinne opplevde gradvis innsettende håravfall og influensalignende symptomer 1-2 måneder etter oppstart med omalizumab mot allergisk astma. Legemidlet ble seponert etter totalt fire måneders behandling på grunn av manglende terapeutisk effekt. Videre forløp er ikke beskrevet.

- En 33 år gammel kvinne opplevde alopesi på størrelse med en 5-krone etter omtrent 4 måneders bruk av omalizumab. Én måned etter seponering var det ingen bedring.

- En 40 år gammel mann behandlet med omalizumab 300 mg månedlig mot kronisk urtikaria opplevde alopcia areata etter om lag fire-fem måneders bruk. Omalizumab ble seponert og det er angitt at hårtapet var reversibelt.

- En 8 år gammel gutt startet med omalizumab gitt hver 4. uke (dose og indikasjon ikke oppgitt). Etter om lag syv måneders bruk utviklet han alopecia areata. Omalizumab ble kontinuert og hårtapet angis å være reversibelt med bedring etter tre måneder.

KONKLUSJON
Det er rapportert en del tilfeller av hårtap assosiert med bruk av omalizumab. Det er imidlertid publisert lite utdypende informasjon om hvordan denne potensielle bivirkningen kan arte seg. I de fem publiserte kasuistikkene oppsto hårtapet 1-7 måneder etter behandlingsstart, og hos fire pasienter var hårtapet reversibelt i løpet av noen få måneder til tross for fortsatt bruk av omalizumab. I det femte tilfellet er utfallet ukjent. I rapportene i WHO-databasen varierer latenstid og forløp.

Det er ut fra tilgjengelig dokumentasjon vanskelig å konkludere om hvordan omalizumab-indusert hårtap kan arte seg, men trolig kan dette variere fra pasient til pasient. Vi anbefaler dermed en individuell vurdering der man også vurderer andre mulige årsaker til håravfallet. Hvis man vurderer prøveseponering av omalizumab, bør denne seponeres i minst 3 måneder for å kunne vurdere om tilstanden bedres.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen. **) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xolair. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. august 2019).
2. Deleanu D, Nedelea I. Biological therapies for atopic dermatitis: An update. Exp Ther Med 2019; 17(2): 1061-7.
3. DrugBank database. Omalizumab. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00043
4. European medicines agency (EMA). Xolair. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xolair
5. Messenger AG. Alopecia areata: Clinical manifestations and diagnosis. Version 28.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. mai 2019).
6. RELIS database 2019; spm.nr. 5877, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
7. Konstantinou GN, Chioti AG et al. Self-reported hair loss in patients with chronic spontaneous urticaria treated with omalizumab: an under-reported, transient side effect? Eur Ann Allergy Clin Immunol 2016; 48(5): 205-7.
8. Noshela Ghazanfar M, Thomsen SF. Transient hair loss in patients with chronic spontaneous urticaria treated with omalizumab. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2017; 49(6): 284-5.
9. Magen E. Alopecia areata after omalizumab treatment for chronic spontaneous urticaria. Acta Derm Venereol 2019; 99(10): 919-20.
10. Ghazanfar MN, Holm JG et al. Effectiveness of omalizumab in chronic spontanous urticaria assessed with patient-reported outcomes: a prospective study. J Eur Acad Dermatol Venerol 2018; 32: 1761-7.
11. Ghazanfar MN, Thomsen SF. Home self-administration of omalizumab. J Dermatolog Treat 2018; 29(2): 196.
12. Al-Ahmad M, Nurkic J et al. Tolerability of omalizumab in asthma as a major compliance factor: 10-year follow up. Open Access Maced J Med Sci 2018; 6(10): 1839-44.
13. Vieira L, Oliveira MJ et al. Six years of omalizumab in patients with severe asthma: Experience of a reference center (konferanseabstract). Eur J Allergy Clin Immunol 2016; (Suppl 102): 528.
14. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 28. januar 2020).
15. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen (Søk: 28. januar 2020).