Teriflunomid og residiverende underlivsinfeksjoner
Fråga: Henvendelse fra gynekolog: Jeg har en pasient som bruker Aubagio (teriflunomid). Hun har plager med residiverende underlivsinfeksjoner. Det er påvist resistent sopp og hun har fått behandling med nystatin. Hun opplever nå fluor, grønnlig i perioder. Er det noen bivirkninger på slimhinner av Aubagio?
Svar: Vi har ikke funnet spesifikke rapporter om grønnlig utflod ved bruk av teriflunomid.
Teriflunomid er et peroralt immunmodulerende middel med antiinflammatoriske egenskaper som brukes i behandling av multippel sklerose. Det ble godkjent av amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) i 2012 og av europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) i 2013 (1). Teriflunomid hemmer selektivt og reversibelt det mitokondriske enzymet dihydroorotat-dehydrogenase (DHO-DH), som er nødvendig for de novo syntese av pyrimidin i hurtigdelende lymfocytter. Dette medfører reduksjon i proliferasjonen og funksjonen til aktiverte T- og B-celler, mens hvilende celler i det adaptive immunsystemet spares (2, 3).
Ifølge preparatomtalen er teriflunomid i placebokontrollerte studier vist å føre til en gjennomsnittlig reduksjon av antall hvite blodceller på under 15 % fra baselinenivå, med større reduksjon hos enkelte pasienter. Denne gjennomsnittlige nedgangen i hvite blodceller inntraff i løpet av de første 6 ukene, og nivået stabiliserte seg deretter over tid ved fortsatt behandling, men på redusert nivå (2, 3).
Infeksjonsrisiko er følgelig potensielt økt ved bruk av teriflunomid. Alvorlige infeksjoner inkludert sepsis, noen ganger fatale, har blitt rapportert etter markedsføring. Produsenten angir at oppstart med teriflunomid bør utsettes inntil restitusjon hos pasienter med alvorlig aktiv infeksjon, og likeledes bør pasienter med aktive akutte eller kroniske infeksjoner ikke starte behandling med teriflunomid før infeksjonen er borte. Ifølge preparatomtalen ble det i placebokontrollerte studier ikke observert økning av alvorlige infeksjoner med teriflunomid. På grunn av den immunmodulerende virkningen, bør man imidlertid vurdere å utsette behandlingen med teriflunomid hvis en pasient utvikler en alvorlig infeksjon, og fordeler og risiko bør evalueres før behandlingen startes på nytt. På grunn av lang halveringstid (om lag 19 dager) kan akselerert eliminasjon med kolestyramin eller aktivt kull vurderes. Pasienter som bruker teriflunomid, bør oppfordres til å rapportere symptomer på infeksjon til lege (2).
I en nylig publisert produsentsponset samleanalyse av fire randomiserte kontrollerte studier med til sammen 1895 teriflunomideksponerte pasienter var forekomst av lymfopeni grad 1 og 2 klart høyere ved bruk av teriflunomid enn med placebo; henholdsvis 6,7 % og 1,3 % (teriflunomid) mot 1,8 % og 0,4 % (placebo). Det var ingen tilfeller av grad 3 eller 4 lymfopeni i noen av gruppene. Pasientene med grad 1 lymfopeni opplevde en gradvis reduksjon i lymfocytt-tall fram til uke 24, mens de med grad 2 lymfopeni opplevde reduksjon frem til uke 48. Forfatterne fant ingen statistisk signifikant økning i forekomst av infeksjoner, verken hos pasientene med lymfopeni eller for øvrig, og konkluderer med at teriflunomid i praksis ikke synes å kompromittere immunforsvaret i betydelig grad. De påpeker imidlertid at pasientene som inngikk i disse studiene var selekterte, og ikke nødvendigvis gjenspeiler den generelle MS-populasjonen (3).
Preparatomtalen angir ikke noe spesifikt om økt risiko for vaginal candidainfeksjon (2), og vi har gjort søk i PubMed og Embase uten å finne noe særlig omtale av dette ved bruk av teriflunomid. Teriflunomid er hovedmetabolitten til leflunomid, som blant annet er godkjent for bruk ved revmatoid artritt. Et oppslagsverk angir vulvovaginal candiainfeksjon som en bivirkning med ukjent frekvens ved bruk av leflunomid (4).
Det spørres spesifikt om bivirkninger på slimhinner, og selv om det ikke synes så relevant i akkurat dette tilfellet kan vi nevne at det både ved bruk av teriflunomid og leflunomid er rapportert om alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner som også har involvert slimhinner, som for eksempel Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (1, 4).
KONKLUSJON
Teriflunomid er et immunmodulerende legemiddel assosiert med reduksjon i antall hvite blodceller. Infeksjonsrisikoen er potensielt økt, og alvorlige infeksjoner inkludert sepsis, noen ganger fatale, er rapportert. Det er ikke avklart hvor stor risikoøkningen er.
Vi har ikke funnet spesifikk informasjon om økt risiko for vaginal candidainfeksjon ved bruk av teriflunomid, og heller ingen rapporter om grønnlig utflod. Legemidlet har imidlertid vært kort tid på markedet og den fullstendige sikkerhetsprofilen er dermed ikke avklart. Problemstillingen kan eventuelt diskuteres med pasientens nevrolog.
Referenser:- Antochi F. Teriflunomide – a new oral agent for multiple sclerosis treatment. Maedica 2013; 8(4): 404–5.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aubagio. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. februar 2020).
- Comi G, Miller AE et al. Characterizing lymphocyte counts and infection rates with long-term teriflunomide treatment: Pooled analysis of clinical trials. Mult Scler 7. juni 2019 (Epub ahead of print)
- Lexicomp in UpToDate. a) Leflunomide, b) Teriflunomide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 20. februar 2020).