Furosemid i Ringer-acetat

Fråga: Henvendelse fra sykehusfarmasøyt: Furosemid gis noen ganger i Ringer-acetat som infusjon som kan gå over noen timer. Er furosemid 20-40 mg i 1000 mL Ringer-acetat stabilt, når pH er bufret til 5-6? Produsenten har ikke stabilitetsdata på dette og generelt angir ulike kilder furosemid er ustabil i surt miljø og har vist å kunne å felle ut ved pH under 5,5. Vi har også vært i kontakt med andre sykehusapotek som viser til at furosemid nedbrytes i surt miljø, men vi har ikke kjennskap til hvilke forhold dette er undersøkt ved.

Svar: Kort om løselighet
Løselighet i vann er en viktig egenskap for legemidler. I systemer beregnet for parenteral administrasjon kan utfelling av legemidler unngås ved kjennskap til løselighetsegenskaper. I andre systemer, slik som i suspensjoner, kan eksempelvis pH være justert nettopp for å gi utfelling, da legemidlet kan være ustabilt (hydrolyse) når det er oppløst. Et legemiddels løselighet defineres i Europeisk Farmakopé (Ph. Eur) fra "very soluble" til " practically insoluble" (se under). Løselighet indikeres også av mengde vann (mL) som er nødvendig for å løse opp 1 gram av substansen ved romtemperatur. Eventuelt angis løselighet i gram/liter (1).

Kategorier av løselighet definert som antall milliliter vann nødvendig for løse 1 gram substans

Very soluble: Mindre enn 1 ml

Freely soluble: Fra 1 to 10 ml

Soluble :Fra 10 to 30 ml

Sparingly soluble: Fra 30 to 100 ml

Slightly soluble: Fra 100 to 1,000 ml

Very slightly soluble: Fra 1,000 to 10,000 ml

Practically insoluble: Over 10,000 ml

pH, pK_a og løselighet
Løseligheten til en substans kan påvirkes på flere måter, blant annet ved å variere pH, løsningsmiddel og type salt (1, 2). De fleste substanser har høyere løselighet i ionisert form og ioniseringsgraden påvirkes av pH - særlig for de legemidlene som er svake syrer eller svake baser. For en svak syre øker løseligheten ved økt pH. pK_a-verdien til en syre gir informasjon om hvor sterk eller svak syren er, jo høyere verdi jo svakere syre. pK_a er den negative logaritmen for syredissoiasjonskonstanten K_a som viser ved hvilken pH syren (eller basen) foreligger i 50 % ionisert og 50 % uionisert form. Sammenhengen mellom pH, pK_a og konsentrasjonene av den ikke-ionisert syren [HA] og dens salt [A-] utrykkes med Henderson-Hasselbalchs ligning: (1, 2):

pH = pK_a + log ([A-]/[HA]

Dette kan videre utledes til en ligning som kan brukes til å beregne løseligheten til en svak syre (eller base) som en funksjon av pH og angis med pHp som er en forkortelse for den pH hvor utfelling akkurat ikke skjer. Ved en gitt konsentrasjon vil den svake syren felle ut dersom pH er lavere enn pHp. Sammenhengen mellom pK_a, løseligheten S₀ for den ikke-ioniserte syren (her: furosemid) og konsentrasjonen S av legemidlet i løsningen (begge i mol/L) uttrykkes ved (1):

pHp_{i løsning} = pK_a + log (S-S₀/S₀

Furosemid - fysiokjemiske egenskaper og tilnærming til problemstilling
Furosemid er en svak syre med pK_a 4,25, molar masse på 330, 74 g/mol og det har en løselighet i vann på 73,1 mg/L eller 0,073 g/L (= 0,00022 mol/L) i uionisert form ved 30 grader. Ved romtemperatur er løseligheten definert som "slightly soluble" med lavere løselighet enn 1 mg/ml (3, 4). Vi har i utregningene brukt løseligheten ved 30 grader da vi antar at løseligheten ved romtempratur vil være relativt lik. I bruksklar løsning av furosemid injeksjonsvæske er konsentrasjonen 10 mg/ml og pH er justert til ca 9 for økt oppløselighet. Risiko for utfelling i konkret tilfelle vil altså avhenge av konsentrasjonen av furosemid. Ringer-acetat er en bufret løsning og ved tilsetning av 2-4 ml furosemid injeksjonsvæske (20-40 mg) vil pH endres lite, vi har derfor ikke tatt hensyn til furosemid bidrag til pH-endring. Vanlig anbefalt brukskonsentrasjon for furosemid er 1 mg/ml men her brukes en mye lavere konsentrasjon på 0,02 mg/mL = 0,02g/L = 0,0000605 mol/L (se utregninger).

Utregninger
Setter vi det ovennevnte inn i aktuell formel for pHp og finner vi at laveste pH løsningen kan ha ved tilsetning av 20 mg furosemid/1000 ml Ringer-acetat finner vi:

pHp = 4,25 + (log((0,00000605 mol/L-0,00022 mol/L/0,00022 mol/L)) = error

Dette skyldes at logaritmen til et negativt tall ikke finnes. Med andre ord, konsentrasjonen av furosemid er så lav at pH ikke er en faktor her.

Hva må konsentrasjonen være for at pHp=pK_a?
Først ved en konsentrasjon på det dobbelte av løseligheten til ikke-ionisert furosemid vil pHp være lik pK_a, dette er konsentrasjonen som gjør at logaritmen til brøken i formelen for pHp = 0. Dette tilsvarer en konsentrasjon av furosemid på:

2*0,00022 mol/L * 330,74 g/mol = 0,145 g/L=140 mg/L/=0,14 mg/mL.

Først ved en tilsetning av over 140 mg furosemid i 1000 ml Ringer-acetat vil pH måtte være høyere enn pK_a for å unngå utfelling.

Hva med vanlig brukskonsentrasjon?
Ved fortynningskonsentrasjonen som normalt anbefales for furosemid injeksjon kan vi finne hva pH minimum må være for at utfelling skal kunne skje. Furosemid 1 mg/mL= 1 gram/L = 0,0030 mol/L. Her blir pHp som følger for furosemid:

pHp = 4,25 + (log((0,0030 mol/L-0,00022 mol/L/0,00022 mol/L)) = 5,35.

Ringer-acetat angis å ha en pH på 5-6, og det risikeres altså utfelling dersom pH er under 5,35 ved konsentrasjoner av furosemid på 1 mg/mL. Høyere konsentrasjoner vil nødvendiggjøre høyere pH. Dette stemmer bra med anbefalingen om at pH ikke må være lavere enn 5,5, som spørsmålsstiller viser til. Det bemerkes at vi her ikke har tatt hensyn til hvordan tilsetningen av furosemid stamløsning med en pH på cirka 9 eventuelt bidrar til endring av pH i den ferdig løsningen, og vi har benyttet løseligheten til furosemid ved en temperatur på 30 grader samt pK_a på 4,25 (3, 4).

Forlikelighet og kjemisk hydrolyse
Vi har ikke funnet at forlikeligheten av Ringer-acetat og furosemid injeksjonsvæske er særlig undersøkt, slik som spørsmålsstiller også viser til (5). I Micromedex vises det til at furosemid er blandbar med Ringer Laktat, men denne har pH i området 6,5. I tillegg er det angitt at furosemid 5 mg/ml i NaCL er forlikelig i Y-sett med Ringers injeksjon over 4 timer. Ringers injeksjon har ikke acetat som anion men har ifølge amerikansk SPC en pH på rundt 5,5 (6). Ved y-sett blandes imidlertid 1 til 1, slik at dette ikke er ensbetydende med at utblanding i lavere pH er ok.

pH er ellers en faktor som kan påvirke kjemisk stabilitet av legemidler og lav pH kan blant annet katalysere kjemisk nedbrytning av ulike legemidler (1). Spørsmålsstiller viser til at furosemid kan degraderes i surt miljø, men det spesifiseres ikke hvor surt. Det er stor forskjell på pH 5-6 som i Ringer-acetat og pH 1-2 som blant annet finnes i magesekken. RELIS har ikke kjennskap til data spørsmålsstiller viser til, men vi har identifisert en eldre studie hvor kjemisk stabilitet av furosemid ved ulike pH-verdier er undersøkt eksperimentelt (7). Forfatterne fant at kjemisk degradering er maksimal rundt pH 1-2 med redusert hastighet ved høyere pH-nivåer. Eksponert for lys og ved pH 4,9 fant de at halveringstiden til furosemid er 2010 minutter, altså 33 timer. Ved pH 7 og 8 er tiden til 10 % degradering henholdsvis 26 og 260 dager. RELIS har ellers tidligere vist til Trissel som angir at furosemid 1 gram er stabil i 1000 mL Ringer-acetat, men vi har ikke sjekket kilden på nytt nå (8). Dansk preparatomtale angir ellers at furosemid er forlikelig med NaCL og Ringer-acetat infusjonsvæske (9). Vi tar imidlertid et lite forbehold om at dansk SPC kan ha angitt feil, nemlig at det skulle stått Ringers-laktat som etter vårt syn nå virker å være mer i tråd med kjemi og hva som ellers angis om forlikelighet i Micromedex (5). Totalt sett indikerer dette uansett at lav pH katalyserer kjemisk nedbrytning av furosemid, men at nedbrytningshastigheten er avhengig av surhetsgrad.


KONKLUSJON
Ringer-acetat er generelt ikke fortrukket som løsning ved utblanding av legemidler. Det har en annen kjemisk sammensetning og er bufret til en lavere pH en eksempelvis NaCl. I konkret henvendelse brukes furosemid i en svært lav konsentrasjon sammenlignet med det som vanligvis brukes klinisk. Risiko for utfelling er ved aktuell konsentrasjon etter vår vurdering svært lav. På den annen side: nedbrytning av furosemid katalyseres og går raskere ved sur pH. Samtidig indikerer kjemiske stabilitetesdata at furosemid har relativt lang halveringstid ved pH på cirka 5,5. Dersom tallene for pH 4,9 benyttes vil en rent teoretisk betraktning indikere at konsentrasjonen vil være 75 % av utgangskonsentrasjonen etter 16,5 timer (50 % etter 33 timer) og 87,5 % etter 8,2 timer. I aktuell sak synes noen timer med lav konsentrasjon av furosemid i Ringer-acetat å ha liten betydning for stabilitet. Utblanding i mer egnet løsningsmiddel eller eventuell peroral administrasjon av furosemid bør etter vårt syn likevel vurderes. Forholdene vil være annerledes ved høyere konsentrasjoner av furosemid og annen pH, og furosemid i anbefalt brukskonsentrasjon på 1 mg/mL bør ikke tilsettes i Ringer-acetat på grunn av risiko for utfelling samt kjemisk katalysert nedbrytning.

Referenser:

1. Bouwman-Boer Y, Fenton V etl al, editors. Practical pharmaceutics - An International Guideline for the Preparation, Care and Use of Medicinal Products 2015; 5th ed., (s 357-370).
2. Mattias Paulsson. Krav til og tilberedning av intravenøse legemidler - Teori og bakgrund. Forelesning Nordisk kurs i væsketerapi. (Sist oppdatert: 27. mars 2017).
3. U.S. National Library of Medicine. Pubchem compoud summary: Furosemid. (Lest: 2. mars 2020).
4. Drugbank. Monografi: Furosemide. https://www.drugbank.ca/drug. (Lest: 28. februar 2020).
5. Micromedex® 2.0 (online). Furosemid (IV Compatibility)). https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 2. mars 2020).
6. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Ringer´s injection. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: Oktober. 2014).
7. Bundgaard H, Nørgaard T et al. Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions. Int J Pharm X 1988; 42: 2017-24.
8. RELIS database 2009; spm.nr. 5725, RELIS Vest. (www.relis.no)
9. Lægemiddelstyrelsen. Preparatomtale (SPC) Furix. http://www.produktresume.dk/ (Sist endret: 15. april 2019).