Frågedatum: 2020-03-26

RELIS database 2020; id.nr. 6099, RELIS Nord-Norge

Monoklonal gammopati (MGUS) og TNF-alfa-hemmere

Fråga: Henvendelse fra revmatolog angående MGUS og anti-TNF behandling. Det gjelder en pasient med seropositiv revmatoid artritt (RA) som har behov for immundempende medisin. Pasienten har hatt MGUS i omlag tre år, tilfeldig påvist og stabile verdier. Hva vet man per i dag om MGUS og TNF-alfa-behandling og risiko for utvikling av myelomatose?

Svar: Monoklonal gammopati av usikker betydning (MGUS) Monoklonal gammopati av usikker betydning (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) er et vanlig, ofte tilfeldig, funn hos 1-2 % av befolkningen over 25 år, økende til litt over 3 % hos pasienter over 50 år og over 5 % hos eldre over 70 år. MGUS forekommer hyppigere hos menn enn hos kvinner. Tilstanden karakteriseres blant annet ved forekomst av M-komponent (monoklonalt protein), også kalt paraprotein, i lav serumkonsentrasjon (< 30 g/L) og ingen tegn til organskade. Tilstanden er vanligvis benign, men årlig risiko for å utvikle malignitet (myelomatose, lymfom) er om lag 1 %. Konsentrasjonen av paraprotein på diagnosetidspunktet er en signifikant prediktor for sykdomsutvikling. Type M-komponent angis også å ha betydning, med lavest risiko ved IgG-MGUS. MGUS forekommer hyppigere hos pasienter med kroniske inflammatoriske sykdommer som revmatoid artritt (RA) enn i den generelle befolkningen (1-4).

TNF-alfa-hemmere og risiko for kreft
Risiko for malignitet ved bruk av TNF-alfa-hemmer er omdiskutert da TNF-alfa har både pro- og antikarsinogene effekter. Det foreligger mange studier på risiko for kreft generelt eller spesifikke kreftformer, men dokumentasjon er til dels motstridende, og økt risiko for kreft som følge av underliggende sykdom (som for eksempel RA) gjør det vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng med TNF-alfa-hemmerne (5, 6).

Tilgjengelige data er som nevnt motstridende, men det er per i dag ikke vist at TNF-alfa-hemmer gir noen generell økt risiko for solide svulster sammenlignet med ikke-biologiske legemidler (DMARDs). Dataene er ikke entydige, men det er holdepunkter for at TNF-alfa-hemmere kan gi økt risiko for ikke-melanom hudkreft, og en liten risiko for melanom kan heller ikke utelukkes. De fleste studiene har ikke vist økning i risiko for lymfom, men en mindre risiko kan ikke sikkert utelukkes (5, 6). Risiko spesifikt for MGUS og myelomatose omtales nærmere nedenfor.

TNF-ALFA-HEMMER OG MGUS
Vi har funnet noen artikler som diskuterer hvorvidt det kan foreligge en kausal sammenheng mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og MGUS. Dokumentasjon på området er begrenset til et fåtall relativt små observasjonsstudier samt enkelte kasuistikker. Disse gjennomgås nedenfor.

Studier
Vi har funnet fem studier hvor man har undersøkt forekomst av MGUS ved bruk av TNF-alfa-hemmere, alle hos pasienter med psoriasis eller psoriasis artritt. De fleste studiene er retrospektive og mangler kontrollgruppe, og det er dermed vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner om eventuell økt risiko for MGUS eller malign progresjon basert på disse.

Seponering av TNF-alfa-hemmer etter påvist MGUS med bedring hos noen Prignano og medarbeidere identifiserte åtte pasienter med MGUS blant totalt 300 pasienter med psoriasis eller psoriasisartritt behandlet med TNF-alfa-hemmere. De åtte pasientene var mellom 52 og 64 år gamle, og hadde brukt TNF-alfa-hemmer i 9 til 16 måneder da MGUS ble påvist. Tre brukte adalimumab, tre infliksimab og to etanercept, og MGUS var av IgG-type hos syv og IgM hos én. TNF-alfa-hemmeren ble seponert hos alle åtte pasientene, med nedgang i nivå av paraprotein hos flere. Hos enkelte av pasientene er det litt vanskelig å tolke videre forløp av MGUS ut fra opplysningene i artikkelen. Forfatterne mistenker at MGUS var assosiert med bruk av TNF-alfa-hemmeren, men bemerker at forekomsten av MGUS i denne studiepopulasjonen (8/300) ikke var høyere enn generelt hos pasienter > 50 år. Studien mangler kontrollgruppe (7).

Kontinuering av TNF-alfa-hemmer etter påvist MGUS uten forverring Conti og medarbeidere undersøkte retrospektivt tilfeller av MGUS blant totalt 191 pasienter med moderat til alvorlig psoriasis behandlet med biologiske legemidler (TNF-alfa-hemmere eller ustekinumab). Gjennomsnittsalderen var over 50 år. De identifiserte tre tilfeller med MGUS; to ved bruk av infliksimab og ett ved bruk av etanercept, og MGUS var av IgG-type hos to og IgA hos én. Alle de tre pasientene var menn over 50 år, og de hadde brukt TNF-alfa-hemmeren i gjennomsnittlig 78 måneder. I samråd med hematolog ble TNF-alfa-hemmeren kontinuert, uten at man observerte progresjon til myelomatose ved oppfølging i ett år etter diagnosen. Forfatterne angir at de ikke tror at MGUS hos disse tre pasientene var forårsaket av TNF-alfa-hemmer, da MGUS først oppsto etter mer enn 6 års bruk, og prevalensen av MGUS i deres pasientgruppe var ikke høyere enn i den generelle befolkningen over 50 år. Få inkluderte pasienter og mangel på kontrollgruppe gjør imidlertid at man må være forsiktig i tolkning av dataene (8).

I en retrospektiv kohorte med 307 pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere mot psoriasis i gjennomsnittlig 81,5 måneder var det to tilfeller på MGUS etter bruk av TNF-alfa-hemmer i henholdsvis 20 og 26 måneder, begge av IgG-type. Begge pasientene med MGUS fortsatte i samråd med hematolog på TNF-alfa-hemmeren, uten noen betydelig forverring av MGUS ved oppfølging i henholdsvis 5 år og 6,8 år. Forfatterne angir at insidensen av MGUS ved bruk av TNF-alfa-hemmere var som i den generelle befolkningen (9).

I en retrospektiv studie med 141 pasienter som brukte infliksimab mot psoriasis eller psoriasisartritt med gjennomsnittsalder > 50 år ble det påvist til sammen 23 tilfeller av MGUS hvorav 17 nytilkomne tilfeller etter oppstart med infliksimab (tilsvarende 12 % av studiepopulasjonen). Type paraprotein er ikke spesifisert. MGUS oppsto etter bruk av infliksimab i gjennomsnittlig 25 måneder. Det ble gjort individuelle vurderinger for videre håndtering av MGUS, men alle fortsatte med infliksimab under monitorering i gjennomsnittlig ytterligere 15 måneder. Hos åtte pasienter ble nivået av paraprotein normalisert mot slutten av oppfølgingstiden. Det er ikke spesifisert om MGUS forverret seg hos noen av pasientene, men ingen utviklet kliniske tegn forenelig med forverring av MGUS. Forfatterne angir at de ikke anser at MGUS i seg selv er grunn til å seponere behandlingen, men anbefaler tett monitorering av paraproteinnivå. Den relativt høye prevalensen av MGUS i denne populasjonen diskuteres ikke spesifikt, og studien mangler kontrollgruppe (10).

Ikke angitt om TNF-alfa-hemmer ble seponert etter påvist MGUS En tverrsnittsundersøkelse sammenlignet forekomst av MGUS hos 180 pasienter med psoriasis eller psoriasisartritt som hadde fått TNF-alfa-hemmere i minst et år med 492 pasienter som fikk konvensjonelle legemidler mot psoriasis (metotreksat, ciklosporin eller acitretin). Åtte pasienter (4,4 %) i TNF-alfa-hemmergruppen fikk MGUS (fire ved bruk av infliksimab, to ved bruk av adalimumab og to ved bruk av etanercept) mot 5,3 % i kontrollgruppen. Det var altså flere i kontrollgruppen som fikk MGUS, men også her må man være forsiktig i tolkning av dataene, da de to studiegruppene ikke var like; pasientene i TNF-alfa-hemmergruppen var yngre (gjennomsnittlig 50 år versus 58 år), hadde hatt psoriasis i lengre tid og det var større andel med psoriasisartritt (11).

Kasuistikker
Utvikling eller forverring av MGUS ved bruk av TNF-alfa-hemmer En 66 år gammel pasient med RA som hadde hatt stabil MGUS i seks år (IgG-type, < 3 g/L) startet med TNF-alfa-hemmer, først infliksimab som ble erstattet med etanercept etter fem måneder på grunn av manglende terapeutisk respons. Nivået av serum-paraprotein var upåvirket av infliksimab, men én måned etter oppstart med etanercept var nivået av IgG økt til 34 g/L. Etanercept ble seponert, hvorpå nivået av paraprotein falt til 6,3 g/L i løpet av de neste 18 månedene. Pasienten utviklet ikke myelomatose. Forfatterne angir at den sterke tidsmessige sammenhengen mellom oppstart og seponering av etanercept og endringen i nivå av paraprotein kan tyde på en årsakssammenheng med bruk av etanercept. De angir videre at det er usikkert hvorfor pasienten ikke fikk samme reaksjon ved bruk av infliksimab, men at det muligens kan skyldes forskjell i farmakodynamikk. Forfatterne anbefaler nøye vurdering med hensyn til eventuell behandling med TNF-alfa-hemmer hos pasienter med MGUS, og tett monitorering av paraproteinnivået dersom slik behandling startes (1).

En 53 år gammel pasient med hudsykdommen pyoderma gangrenosum fikk påvist MGUS med spornivå av IgA paraprotein. Etter fire år var det ønske om å starte med infliksimab. Pasienten hadde på det tidspunktet antatt lav risiko for progresjon av MGUS til myelomatose. Fire uker etter oppstart med infliksimab ble det påvist økning i IgA paraprotein til 10,6 g/dL (skal trolig være g/L), og etter 12 uker ble det påvist myelomatose. Behandling mot myelomatose ble initiert, med bedring både av myelomatosen og hudsykdommen. Vi vil anta at infliksimab ble seponert da kreftsykdommen ble påvist, selv om det ikke er spesifisert. Forfatterne angir at det er en kjent sammenheng mellom pyoderma gangrenosum og MGUS/myelomatose, men spekulerer i om infliksimab i dette tilfellet kan ha førte til forverring av MGUS og progresjon til malign sykdom (12).

En 54 år gammel mann med 40-årig historikk på alvorlig psoriasis og kronisk hepatitt utviklet MGUS (IgM-type) etter seks måneders bruk av etanercept. Etanercept ble seponert, etterfulgt av normalisering av paraproteinnivået i løpet av 12 uker (13).

MGUS utviklet under bruk av TNF-alfa-hemmer, men tilbakegang tross fortsatt behandling En 36 år gammel mann med Crohns sykdom ble behandlet med flere legemidler, deriblant TNF-alfa-hemmere, først infliksimab i 2 år etterfulgt av adalimumab. Pancytopeni ble oppdaget ni måneder etter oppstart med adalimumab og under samtidig behandling med azatioprin og mesalazin. Alle Crohns-medisinene ble pauset i tre måneder uten bedring av pancytopeni, og videre utredning avdekket ulmende myelomatose (også kalt asymptomatisk myelomatose, SMM), IgA-type, som er stadiet mellom MGUS og aktiv myelomatose. Etter diagnosen ble azatioprin permanent seponert, mens adalimumab og mesalazin ble reintrodusert én måned senere på grunn av forverret Crohns. Tett monitorering av blodcellene viste normaliserte nivå etter seks måneder og ingen videreutvikling til myelomatose etter ett års observasjon (14).

Oppstart hos pasient med MGUS uten progresjon (tvert imot bedring) En 60 år gammel mann med tjueårig historikk på ankyloserende spondylitt og syv års historikk med relativ stabil MGUS (IgG-type) ble etter nøye vurdering startet opp på adalimumab under tett monitorering, initialt hver 3. måned senere hver 6. måned. Han hadde god terapeutisk effekt av behandlingen og ingen progresjon til myelomatose ved oppfølging i tre år. Ved oppstart med adalimumab var maksnivået av paraprotein 10 g/L. Seks måneder senere var det sunket til 6 g/L og etter ytterligere 2,5 år til 1 g/L. Forfatterne angir at denne kasuistikken viser at TNF-alfa-hemmer kan brukes hos nøye selekterte revmapasienter med MGUS, og de anbefaler adalimumab fremfor etanercept (15).

TNF-alfa-hemmer og risiko for myelomatose
Da MGUS kan utvikles til myelomatose har vi også undersøkt dokumentasjon på risiko for myelomatose ved bruk av TNF-alfa-hemmere. TNF-alfa er et viktig cytokin i utviklingen og progresjon av myelomatose, men eksakt hvilken rolle det har og samspillet med andre cytokiner er trolig komplekst. Selv om høyt nivå av TNF-alfa har vært assosiert med dårlig prognose ved myelomatose, har et tidligere forsøk på å blokkere TNF-alfa som en terapeutisk strategi ikke vært vellykket. I en pilotstudie hvor 10 pasienter med refraktær myelomatose fikk etanercept viste ingen pasienter positiv respons, og fire pasienter fikk betydelig forverret sykdom. En teori bak dette funnet er at etanercept har høyere affinitet for løselig TNF-alfa fremfor transmembran TNF-alfa, noe som kan føre til en anti-apoptotisk effekt av etanercept (1).

Et fåtall kasuistikker beskriver utvikling av myelomatose hos pasienter med Crohns sykdom som har brukt infliksimab, men kausaliteten med TNF-alfa-hemmeren er uavklart da grunnsykdommen i seg selv også er assosiert med økt risiko for myelomatose (16).

I en nylig publisert kasuskontrollstudie hos pasienter med revmatisk sykdom var ikke bruk av TNF-alfa-hemmere assosiert med økning i risiko for myelomatose sammenlignet med konvensjonelle DMARDs. Etanercept var tvert imot inverst assosiert med myelomatose (tilsynelatende mindre risiko), mens det ikke var noen statistisk forskjell for de andre TNF-alfa-hemmerne. Resultatene må imidlertid tolkes med forsiktighet da det var forholdsvis få brukere av TNF-alfa-hemmere i både kasus- og kontrollgruppen, og en assosiasjon speiler ikke nødvendigvis kausalitet (17).

Retningslinjer
Flere internasjonale retningslinjer gir råd angående bruk av biologiske legemidler hos pasienter med revmatisk sykdom med nåværende eller historikk på kreft (5), men svært få omtaler spesifikt bruk ved premaligne tilstander. En av disse som er oppdatert i senere år er retningslinjen fra The British Society for Rheumatology fra 2018 for bruk av biologiske DMARDs ved inflammatoriske artritter. Her gis følgende anbefaling når det gjelder risiko for kreft (18):

- Biologiske DMARDs bør ikke startes hos pasienter som er under utredning for eller har kliniske tegn til malignitet (med unntak av basalcellekarsinom).

- Pasienter bør informeres om at det ikke er sikre data for økt risiko for solide svulster eller lymfoproliferativ sykdom ved bruk av biologiske DMARDs, men at det er nødvendig med pågående årvåkenhet («ongoing vigilance»).

- Det er motstridende informasjon om TNF-alfa-hemmere gir økt risiko for hudkreft; pasienter bør rådes til forebyggende tiltak, hudovervåkning og å ta hurtig kontakt med lege ved mistanke om maligne hudlesjoner. (Spesifikke råd gis hos pasienter med psoriasisartritt som har fått PUVA/UVB-behandling.)

- «Forsiktighet» anbefales ved bruk av biologiske DMARDs hos pasienter med historikk på kreft. Det er ingen fastsatt tidsgrense for når man kan starte med biologiske DMARDs etter kreftdiagnose. Dette vil være avhengig av type og alvorlighetsgrad av kreftsykdom, risiko for metastase og pasientens synspunkter. Rituksimab foreslås som førstevalg.

- Effekten av biologiske DMARDs ved premaligne tilstander er ukjent, og forsiktighet anbefales hos slike pasienter. Rituksimab foreslås som førstevalg.

Forfatterne av retningslinjen angir at det generelt er svært begrenset dokumentasjon på bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter med premaligne tilstander. De viser først og fremst til et par mindre studier hos kvinner med RA og historikk på cervikal dysplasi/carcinoma in situ (CIS) i cervix, hvor man ikke fant økt risiko for utvikling til genitalkreft ved bruk av TNF-alfa-hemmere. I begge studiene gikk det imidlertid mange år fra påvist premalign tilstand til oppstart med TNF-alfa-hemmeren (18).

KONKLUSJON
Dokumentasjon på bruk av TNF-alfa-hemmere og MGUS er begrenset, og stammer hovedsakelig fra pasienter med psoriasis/psoriasisartritt. Dataene er også noe motstridende. Noen pasienter som har utviklet MGUS under bruk av TNF-alfa-hemmer har blitt bedre etter seponering. Et par kasuistikker beskriver også forverring av kjent MGUS etter oppstart med TNF-alfa-hemmer. På den andre side er det rapportert flere tilfeller hvor pasientene har kunnet fortsette med TNF-alfa-hemmeren uten forverring av MGUS eller progresjon til malign sykdom, og i enkelte tilfeller er det også beskrevet bedring av MGUS tross fortsatt behandling. Det synes heller ikke være noen tydelig økt forekomst av MGUS hos pasienter som har brukt TNF-alfa-hemmere. Flere metodologiske svakheter i studiene og kort oppfølgingstid i noen av kasuistikkene gjør imidlertid at man ikke kan trekke noen sikre konklusjoner.

Dagens dokumentasjon gir med andre ord ingen tydelige svar på om bruk av TNF-alfa-hemmer gir risiko for forverring av MGUS. Vi anbefaler derfor at man vurderer hvert enkelt tilfelle individuelt, samt diskuterer problemstillingen med hematolog. Pasienten bør også informeres om tilgjengelig dokumentasjon og tas med i beslutningen.

1. RELIS database 2010; spm.nr. 2316, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Norsk elektronisk legehåndbok. Monoklonal gammopati. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 30. oktober 2018).
3. Rajkumar SV. Clinical course and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. september 2019).
4. Cook LM, Macdonald DHC. Management of paraproteinaemia. Postgrad Med J 2007; 83(978): 217–23.
5. RELIS database 2019; spm.nr. 5836, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
6. Hyrich K. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Risk of malignancy. Version 27.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. august 2019).
7. Prignano F, Pescitelli L et al. Development of MGUS in psoriatic patients: a possible undiagnosed event during anti-TNF-a-treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26(11): 1444-8.
8. Conti A, Esposito I et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance in patients with psoriasis: is it really a side effect of biological therapy? Drug Dev Res 2014; 75(suppl 1): S35-7.
9. Vilarrasa E, Puig L. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) in patients with psoriasis may be associated with long-term treatment with efalizumab, but not with anti-TNF-a treatments or ustekinumab. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(3): 609-11.
10. Chiricozzi A, Specchio F et al. Serum protein profile changes in psoriatic patients undergoing treatment with infliximab (abstract). J Drugs Dermatol 2016; 15(2): 134-8.
11. Di Lernia V, Ficarelli E et al. Frequency of monoclonal gammopathy in psoriatic patients receiving anti-TNF therapy compared with patients taking conventional drugs: a cross-sectional study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(11): 2262-3.
12. Shareef MS, Munro LR et al. Progression of IgA gammopathy to myeloma following infliximab treatment for pyoderma gangrenosum. Clin Exp Dermatol 2012; 37(2): 146-8.
13. Prignano F, Ricceri F et al. Etanercept therapy in a hepatitis B virus (HBV)-positive psoriatic patient developing a monoclonal gammopathy of undetermined significance. Int J Dermatol 2011; 50(8): 999-1001.
14. Park SY, Kim JM et al. Crohn's disease and smoldering multiple myeloma: a case report and literature review. Intest Res 2017; 15(2): 249-54.
15. Mielnik P, Hjelle AM et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and anti-TNF-a treatment: comments on the article by Smale and Lawson. Scand J Rheumatol 2013; 42(4): 335-6.
16. Yadav S, Kumar R et al. Aggressive plasmablastic multiple myeloma in a 42-year-old: is inflammatory bowel disease or infliximab treatment to be blamed? BMJ Case Rep 29. oktober 2013.
17. Calip GS, Patel PR et al. Targets of biologic disease-modifying antirheumatic drugs and risk of multiple myeloma. Int J Cancer 30. januar 2020 (epub ahead of print)
18. Holroyd CR, Seth R et al. The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019; 58(2): e3-e42.