Syklisk menopausal hormonbehandling og valg av regime
Fråga: Henvendelse fra lege: Jeg har spørsmål om Utrogest (progesteron). Kvinne i 50-årene, kjent hypotyreose som behandles med levotyroksin er plaget med hetetokter, særlig om natten. Siste menstruasjonsblødning for 1/2 år siden, kvinnen er sannsynlig peri/postmenopausal. Forsøkt behandling med Lenzetto (østradiol) kombinert med Utrogestan (progesteron) 14 dager per måned. Mulig overgang til kontinuerlig regime planlegges om 6-12 måneder. Utrogestan kan ikke skaffes, dermed byttet til Utrogest med dosering 2 kapsler kveld. Finner ellers lite informasjon om Utrogest, men pasienten ønsker dette fremfor Provera (medroksyprogesteron). Finnes det dokumentasjon på at Utrogest er bedre enn Provera, eksempelvis mindre bivirkninger. Hva med informasjon om dosering av Utrogest? Pasienten har i tillegg fått hyppigere vannlatningstrang etter oppstart. Ikke ubehag eller mistanke om UVI. Er dette en kjent reaksjon, finner det ikke beskrevet.
Svar: Vasomotoriske symptomer
Menopausal hormonbehandling (MHT) er i fravær av kontraindikasjoner, både i nasjonal og internasjonale veiledere, angitt å være et mulig førstevalg ved vasomotoriske symptom (VMS) som påvirker livskvaliteten (1, 2, 3). Hos kvinner med bevart livmor skal østrogen alltid kombineres med et gestagen/progestin, herunder alternativt mikronisert progesteron, for endometriebeskyttelse. Mikronisering av progesteron er en nødvendig prosess for at dette endogene hormonet skal kunne gis peroralt og vaginalt. Dokumentasjon for vaginal administrasjon av syklisk progesteron ved MHT er mindre undersøkt ennfor peroral administrasjon (3).
Progesteron eller gestagen ved MHT?
Både Utrogest og Utrogestan inneholder mikronisert progesteron, de finnes både som kapsler beregnet på peroralt inntak samt vagitorer. Begge kan skaffes i styrken 100 og 200 mg. Ved syklisk regime i forbindelse med menopausale plager er det vanlig å bruke 200 mg peroralt 12 dager av syklus (2). Av disse er det kun Utrogestan vaginalkapsel som har markedsføringstillatelse i Norge (4), men flere kan skaffes via ordningen for uregistrerte preparater
Mikronisert progesteron er de senere år blitt mer vanlig å bruke som endometriebeskyttelse ved MHT. I svenske gynekologers (SFOG) råd for menopausal hormonbehandling (utgitt 2019) beskrives en økt interesse for såkalt bioidentisk progesteron, det vil si kroppseget eller naturlig progesteron som et alternativ til gestagen, slik som eksempelvis medroksyprogesteron. Bakgrunnen for økt interesse og bruk synes å være at noen hevder at dette gir lavere risiko for brystkreft. I bakgrunnsdokumentet fra SFOG er det angitt at det savnes randomiserte studier som har sammenlignet risiko for brystkreft mellom østrogen/mikronisert progesteron og østrogen/gestagen. Det finnes ifølge SFOG finnes noen andre typer studier, blant annet en fransk kohortestudie som fant en lavere risiko for brystkreft ved bruk over kortere tid, mens det ved bruk > 5 år er funnet økt risiko for brystkreft også for kombinasjonen av østrogen og mikrogenisert progesteron (2).
Når det gjelder endometriepåvirkning og insidens av endometriekreft av kombinasjonen østrogen og progesteron er dette undersøkt blant annet i to prospektive kohortestudier. Den ene studien inkluderte 115 474 kvinner med en oppfølgingstid 9 år (Allen 2010) og den andre bidro med 65 630 kvinner og en oppfølgingstid 10,8 år (Fournier 2014) (2). I sistnevnte ble det indentifisert en risikoøkning først etter > 5 års bruk, mens førstnevnte fant en generell økt risiko. Østrogen i kombinasjon med gestagen gav ikke økt risiko. I samme avsnitt viser SFOG til at andre mindre studier ikke har funnet økt risiko ved mikronisert progesteron. Avslutningsvis refererer SFOG til en systematisk oversiktsartikkel hvor forfatterne konkluderte med at oralt syklisk mirkonisert progesteron 200 mg per dag i 12 dager er trygt for endometriet i opptil 5 år. Bruk av mikronisert progesteron bør likevel følges av regelmessig ultralydundersøkelse av endometrietykkelsen. I kontinuerlig regime er det mindre dokumentasjon for sikkerheten ved progesteron (2).
Hva med amerikanerne?
I oppslagsverket UpToDate viser forfatterne av en artikkel om behandling av menopausale plager til deres at førstevalg er mikronisert progesteron ved syklisk regime kombinert med østrogen. Forfatterne argumenterer med at det er holdepunkter for at naturlig progesteron sammenlignet med gestagen har lavere risiko for koronar sykdom blant annet på grunn av manglende negativ effekt på lipider. Dette i tillegg til mindre påvirkning på brystvev. Forfatterne viser videre til at det mest undersøkte gestagenet er medroksyprogesteron (MPA), som finnes i Provera. Medroksyprogesteron ble også brukt i WHI-studien (Womens Health Initiativ) publisert tidlig på 2000-tallet. I WHI-studien fant man at MPA var endometrieprotektivt, men assosiert med en økt risiko for koronarsykdom og brystkreft når det ble administrert samtidig med konjugert østrogen (3).
Hva med økt vannlatningstrang?
Urogenitale symptom med påvirkning av urinfrekvens er en kjent konsekvens av fall i endogen østrogenproduksjon. I retningslinjer og oppslagsverk er østrogen, enten som lokalbehandling eller systemisk behandling (ved samtidig VMS), anbefalt ved urogenitale symptom (1-3). Menopausen kan ifølge UToDate derfor sees på som en risikofaktor for stressinkontinens. I den sammenheng, selv om det er intuitivt å tenke at østrogen vil kunne hjelpe, så finnes det data som indikerer at oral behandling østrogen kan føre til utvikling av eller forverring av stressinkontinens. Dette er også angitt i svensk veileder (2). I UpToDate ingen forklaring på patofysiologi, men det vises til at lokalbehandling med østrogen kan forsøkes ved stress- eller urgeinkontines (5). Hos kvinner som ikke har tilstrekkelig lindring av urogenitale symptom fra systemisk behandling startet for vasomotoriske symptom, kan det forsøkes tilleggsbehandling med lokalt østrogen (5, 6).
Aktuell kvinne får behandling med transdermalt østrogen. Selv om UpToDate spesifikt nevner peroralt inntak av østrogen, vil vi anta at også andre systemiske tilførte østrogen kan forverre urinveissymptomer. Et mulig tiltak, i tillegg til eventuell lokalbehandling, kan være å forsøke annen formulering av transdermalt østrogen, eksempelvis plaster for å se om dette kan hjelpe.
KONKLUSJON
Bruk av mikrogenisert progesteron, slik som finnes i Utrogest og Utrogestan, har blitt mer vanlig i menopausal hormonbehandling de senere årene. I USA, hvor gestagenet MPA har vært mer vanlig å bruke, diskuteres bruk av mikrogenisert progesteron og enkelte forfattere trekker det frem som førstevalg ved syklisk regime. Det er særlig risiko noe økt risiko for brystkreft ved MPA som er argument for bruken av mikrogenisert progesteron, mens risiko for endometriekreft taler imot. Ved varighet > 5 år er det også funnet økt risiko for brystkreft ved mikronisert progesteron i kombinasjon med østrogen.
Når det gjelder økt vannlatningstrang har vi funnet holdepunkter for at peroral østogenbehandling kan være assosiert med slik reaksjon. Dersom det vurderes som akseptabelt, kan det forsøkes med tillegg av lokalbehandling til eksisterende behandling av VMS for å se om dette kan hjelpe. Bytte av transdermalt regime kan også forsøkes, uten at vi har identifisert spesifikke anbefalinger for sistnevnte strategi.
- Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologi 2015 - klimakteriet. www.legeforeningen.no (Publisert: 2015).
- Svensk forening for obestrikk og gynekologi. Råd for menpausal hormonbehandling 2019. www.sfog.se. (Lest: 6. mai 2021).
- Santen RJ, Loprinzi CL et al. Menopausal hot flashes. Version 37.0 . In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. april 2020).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Progesteron. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 11. januar 2018).
- Bachmann G, Barbieri RL. Clinical manifestations and diagnosis of genitourinary syndrome of menopause (vulvovaginal atrophy). Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. juni 2019)
- Luckacz ES. Treatment of urinary incontinence in females. Version 79.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. februar 2020).