Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lavdose naltrekson mot smerter og fibromyalgi



Fråga: En psykiater spør om lavdose naltrekson (LDN) nå har blitt en anerkjent behandling ved fibromyalgi og andre smertetilstander. Er slik behandling forenlig med tidligere medikamentavhengighet?

Bakgrunnen for spørsmålet er en pasient med kronisk smerteproblematikk og fibromyalgidiagnose som over mange år har hatt en legeforskrevet avhengighet av benzodiazepiner og tramadol. De avhengighetsskapende legemidlene vil ventelig bli trappet helt ut i løpet av få uker, og man vil starte med et antidepressivum.

Fastlegen anbefaler at pasienten prøver LDN som smertestillende.

Sammanfattning: LDN er ikke anerkjent behandling av smerter eller fibromyalgi. Naltrekson har ikke disse tilstandene som godkjent indikasjon. Enkelte mindre kliniske studier har vist lovende resultater på smerter ved fibromyalgi. Ytterligere forskning er nødvendig for å konkludere om eventuell effekt. Vi vurderer at bruk av LDN er forbundet med liten risiko og lav kostnad. Vi vurderer at LDN er trygt å bruke for pasienter med tidligere medikamentavhengighet, i alle fall når opioider er seponert. Naltreksondosen ved LDN er så lav at man ikke kan forvente lavere risiko for tilbakefall etter utfasing av benzodiazepiner eller opioider ved avhengighet.

Svar: Som behandling for opioid- og alkoholavhengighet er anbefalt dose naltrekson 50-150 mg daglig. All annen bruk er utenfor godkjent indikasjon (off label). Naltrekson i lave doser (typisk 0,5 - 6 mg) hevdes å ha effekt ved en rekke tilstander, for eksempel fibromyalgi, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom og ulike revmatiske tilstander. Etter et innslag om LDN på TV2 i 2013 økte bruken av naltrekson i Norge fra et tosifret antall til mer enn 15.000 i 2013 og 2014 (1). I 2019 var det ifølge Reseptregisteret 6.321 personer som hentet ut minst en resept på naltrekson.

LDN og smerter
Det naturlig å anta at naltrekson ikke gir smertelindring ettersom det er en opioidantagonist, men dyreforsøk har vist at naltrekson i ultralave doser (ULDN) paradoksalt forsterker effekten av opioider (2). Flere mindre kliniske studier har vist gunstige effekter av ULDN ved ulike tilstander (3). Ved ULDN er naltreksondosen typisk <0.001 mg, mye lavere enn ved LDN. Overføringsverdien til LDN fra disse forsøkene er derfor usikker.

Ved naltreksondoser på 1-5 mg er det postulert at eventuelle smertelindrende effekter kan være mediert av endret regulering av endogene opioider og ved å blokkere en reseptor (toll-like receptor 4) som har betydning for utskillelse av ulike inflammatoriske mediatorer (3).

Dokumentasjonen på bruk av LDN ved smertetilstander er begrenset. En artikkel beskriver tre pasienter med komplekst regionalt smertsyndrom som opplevde betydelig symptomlindring etter oppstart med LDN (4). Et tilfelle av intraktabel diabetisk nevropati hvor pasienten ble nærmest helt smertefri med LDN er også publisert (5).

I en norsk farmakoepidemiologisk studie fant man at blant pasienter som brukte opioider før oppstart av LDN ble opioidforbruket redusert med 46% det første året etter oppstart med LDN. Reduksjonen i opioider ble ikke kompensert i form av økt forbruk av andre smertestillende midler eller NSAIDs. Lavere opioidbruk ble bare sett for vedvarende brukere av LDN. Blant pasienter som bare hentet ut én resept på LDN, var det ingen endring i opioidforbruket. En mulig forklaring er advarsler mot å kombinere naltrekson med opioider, men det kan heller ikke utelukkes at LDN bidro til reelt redusert behov for smertestillende legemidler (6).

LDN og fibromyalgi
To små amerikanske randomiserte kliniske studier har vist at LDN kan ha effekt ved fibromyalgi (7,8). Forskerne fant symptombedring ved bruk av LDN sammenlignet med placebo. I den ene studien fant man signifikant større reduksjon i smertenivå i LDN gruppen (29%) sammenlignet med placebo (18%). I den andre studien var bedringen størst hos pasientene som hadde høy senkning (SR). LDN var assosiert med bedre generell tilfredshet med livet og bedret stemningsleie, men ikke bedret søvn eller mindre utmattethet. Forskergruppen bak disse studiene har i tillegg observert bedring i enkelte inflammatoriske laboratorieparametere blant åtte kvinner med fibromyalgi som ble fulgt over åtte uker (9).

Danske forskere har nylig iverksatt en større studie hvor man sikter mot å randomisere 100 kvinner med fibromyalgi mellom 18 og 64 år til enten placebo eller en naltreksondose på inntil 6 mg i 12 uker (10). Denne studien vil forhåpentligvis bidra til at vi kan konkludere sikrere når det gjelder LDN ved fibromyalgi, men det vil være flere år til resultatene foreligger.

LDN, avhengighet og depresjon
Kliniske studier har vist at LDN er en behandling med lav risiko for uheldige effekter (11). Mange advarer mot å kombinere LDN med opioider blant annet på grunn frykt for at naltreksons opioidantagonisme kan utløse alvorlig abstinensreaksjon, eller fordi opioider kan gi mer uforutsigbar effekt av LDN. Som en forholdsregel vil vi anbefale at opioider fases ut før oppstart med LDN. Vi har ikke funnet dokumentasjon som tilsier stor risiko ved å kombinere LDN med opioider, da den lave naltreksondosen tilsier en relativt lav risiko. Faren for abstinens vil uansett bare være tilstede ved etablert opioidavhengighet. Reseptregisterdata tyder på at opioidbruk forekommer blant pasienter som står på LDN (6). Naltreksondosen ved LDN er mindre enn en tidel av det som anbefales ved alkohol- og opioidavhengighet.

Pasienter som sier de har effekt av LDN, trekker ofte frem mer energi, bedre livskvalitet og bedre stemningsleie uavhengig av grunntilstand. Det kan ikke utelukkes at det dreier seg om reduksjon av depressive symptomer i enkelte tilfeller. I en norsk farmakoepidemiologisk studie, fant man at faste brukere av LDN etter oppstart hadde lavere forbruk av enkelte typer antidepressiver, antipsykotika og stemningsstabiliserende antiepileptika (12).

Hos den aktuelle pasienten vil det antakelig være utfordrende å vurdere hvilken effekt LDN vil ha på depresjon på grunn av samtidig oppstart av antidepressivum. I tillegg vil eventuelle seponeringssymptomer etter langvarig bruk av benzodiazepiner og opioid komplisere vurderingen av psykisk tilstand.

Referenser:
  1. Raknes G, Småbrekke L. A sudden and unprecedented increase in low dose naltrexone (LDN) prescribing in Norway. Patient and prescriber characteristics, and dispense patterns. A drug utilization cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017; 26(2): 136-42.
  2. Powell KJ, Abul-Husn NS et al. Paradoxical effects of the opioid antagonist naltrexone on morphine analgesia, tolerance, and reward in rats. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300(2): 588-96.
  3. Toljan K, Vrooman B. Low-dose naltrexone (LDN)—review of therapeutic utilization. Med Sci 2018; 6(4): 82.
  4. Chopra P, Cooper MS. Treatment of complex regional pain syndrome (CRPS) using low dose naltrexone (LDN). J Neuroimmune Pharmacol 2013; 8: 470–76.
  5. Hota D, Srinivasan A et al. Off-Label, Low-Dose Naltrexone for Refractory Painful Diabetic Neuropathy. Pain Med 2016; 17: 790–1.
  6. Raknes G, Småbrekke L. Low-dose naltrexone and opioid consumption: a drug utilization cohort study based on data from the Norwegian prescription database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017; 26(6): 685-93.
  7. Younger J, Mackey S. Fibromyalgia Symptoms Are Reduced by Low-Dose Naltrexone: A Pilot Study. Pain Med 2009; 10: 663–72.
  8. Younger J Noor N et al. Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: Findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels. Arthritis Rheumatol 2013; 65: 529–38.
  9. Parkitny L, Younger, J. Reduced Pro-Inflammatory Cytokines after Eight Weeks of Low-Dose Naltrexone for Fibromyalgia. Biomedicines 2017; 5: 16.
  10. Clinicaltrials.gov. Fibromyalgia and Naltrexone: The FINAL Study (FINAL). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04270877 (Sist oppdatert 17. februar 2020).
  11. Patten DK, Schultz BG et al. The Safety and Efficacy of Low-Dose Naltrexone in the Management of Chronic Pain and Inflammation in Multiple Sclerosis, Fibromyalgia, Crohn's Disease, and Other Chronic Pain Disorders. Pharmacotherapy 2018; 38(3): 382-389.
  12. Raknes G, Småbrekke L. Changes in the consumption of antiepileptics and psychotropic medicines after starting low dose naltrexone: A nation-wide register-based controlled before-after study. Sci Rep 2019; 9: 15085.