Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Mirtazapin og aplastisk anemi



Fråga: Henvendelse fra lege: en eldre pasient har utviklet aplastisk anemi som kan se ut til å ha sammenheng i tid med oppstart av mirtazapin. Mirtazapin er nå seponert, i tillegg til at det utredes hvorvidt anemien kan ha annen årsak. Dersom mirtazapin er årsak, finnes det informasjon som tilsier hvor fort etter seponering man burde kunne forvente bedring/normalisering av Hb (her fall fra 12,8-10,0)? Skal/bør dette meldes som mulig bivirkning?

Sammanfattning: Ved idiosynkratisk legemiddelindusert aplastisk anemi er det generelt vanskelig å forutsi klinisk forløp og tid til eventuell spontan bedring etter at mistenkt legemiddel er seponert. Vi har ikke funnet kasuistikker som spesifikt beskriver forløp av aplastisk anemi ved bruk av mirtazapin. I de få publiserte tilfellene med mirtazapinmistenkt pancytopeni ble det observert tidligere normalisering av nøytrofile granulocytter og trombocytter enn av røde blodceller/anemi, sistnevnte med normalisering først etter om lag tre uker.

Da dette er en alvorlig reaksjon oppfordrer vi til at det aktuelle tilfellet meldes som mistenkt legemiddelbivirkning. Slike bivirkningsmeldinger kan bidra til mer kunnskap om denne potensielle bivirkningen.

Svar: Aplastisk anemi Ved aplastisk anemi foreligger det skade eller undertrykkelse av stamcellene, og man får benmargssvikt med pancytopeni. Biopsi viser cellefattig benmarg hvor hematopoietisk vev er erstattet av fettvev. Det er ikke tydelige tegn til økt grad av perifer destruksjon av hematologiske celler. I tidlige stadier kan en eller to cellelinjer være spesielt sterkt redusert, med enten lavt nivå av erytrocytter, granulocytter og/eller trombocytter. Tilstanden er sjelden, anslagsvis 2-5 tilfeller per million per år (1-3).

Flere legemidler kan forårsake aplastisk anemi, deriblant visse NSAIDs, antibiotika og antiepileptika (2, 3). Ved idiosynkratisk legemiddelindusert aplastisk anemi er det generelt vanskelig å forutsi alvorlighetsgrad og tid til bedring. Latenstiden fra oppstart med legemiddel til utvikling av aplastisk anemi kan variere fra dager til måneder, men er gjennomsnittlig om lag 6 uker. Reaksjon kan i noen tilfeller også oppstå først etter at legemidlet er seponert. Ofte oppstår nøytropeni først, etterfulgt av trombocytopeni, mens anemi utvikles senere på grunn av lengre levetid for erytrocyttene. Det kliniske forløpet kan som sagt variere. Mens noen kan utvikle alvorlig, eventuelt fatal reaksjon, kan tilstanden hos andre holde seg stabil eller gå tilbake (2). Mistenkt legemiddel bør alltid seponeres, men vi finner ingen klare holdepunkter for hvor raskt man kan forvente eventuell spontan bedring (2-4). I noen tilfeller kan reaksjonen være irreversibel (3). Forfatterne av en oversiktsartikkel i UpToDate advarer mot å vente for lenge på eventuell spontan remisjon før man setter i gang med behandling av aplastisk anemi, da det kan øke risikoen for alvorlige komplikasjoner som følge av cytopeni (4).

Mirtazapin og aplastisk anemi
Ifølge preparatomtalen er benmargssuppresjon (granulocytopeni, agranulocytose, aplastisk anemi, trombocytopeni) rapportert med ukjent frekvens ved bruk av mirtazapin. Benmargssuppresjonen angis å vanligvis foreligge som granulocytopeni eller agranulocytose. I kliniske studier var reversibel agranulocytose en sjelden hendelse. I perioden etter markedsføring av mirtazapin har svært sjeldne tilfeller av agranulocytose vært rapportert, for det meste reversible, men i noen tilfeller fatale. Fatale tilfeller gjaldt for det meste pasienter over 65 år. Behandlende lege bør være på vakt for symptomer som feber, sår hals, stomatitt eller andre tegn på infeksjon. Hvis slike symptomer opptrer, bør behandlingen stoppes og telling av blodceller foretas (5).

Preparatomtalen gir ingen nærmere informasjon spesifikt om aplastisk anemi (5), og vi får ingen relevante treff ved søk i PubMed og Embase på «mirtazapine» og «aplastic anemia». Det foreligger derimot enkelte kasuistikker på pancytopeni, samt nøytropeni/agranulocytose og/eller trombocytopeni (6-17), og disse gjennomgås kort nedenfor. Benmargsbiopsi synes bare å være foretatt i et fåtall av tilfellene.

Kasuistikker på pancytopeni hvor det ikke er spesifisert om det kan dreie seg om aplastisk anemi
- En 89 år gammel kvinne hadde brukt mirtazapin 7,5 mg daglig i 13 måneder før hun fire dager etter dobling av dosen fikk påvist beinmargssuppresjon: leukocytter 2,73 x 10^9/L, nøytrofile 1,2 x 10^9/L, erytrocytter 2,96 x 10^12/L og trombocytter 157 x 10^9/L. Det er ikke angitt om det ble tatt benmargsbiopsi. Mirtazapin ble seponert, etterfulgt av tilnærmet umiddelbar oppgang i hvite blodceller. Nøytrofil-nivået normaliserte seg etter et par dager, og i løpet av en uke steg også trombocyttene-tallet til omtrent samme nivå som før dosedoblingen. Det tok derimot lengre tid før de røde blodcellene normaliserte seg. Retikulocyttprosenten var 2,28 etter om lag 1 uke, og var på normalt nivå først 20 dager etter seponering av mirtazapin. Hemoglobinnivået var fortsatt under 10 g/dl om lag 14 dager etter seponering, og på det tidspunktet hadde heller ikke erytrocytt-tallet steget til nivået som var før dosedoblingen (6).

- Et konferanseabstract beskriver utvikling av pancytopeni med feber, hoste og influensalignende symptomer syv dager etter oppstart med mirtazapin 15 mg/dag hos en 28 år gammel mann. Pasienten brukte også olanzapin, divalproat og klonazepam. Mirtazapin og olanzapin ble seponert, med normalisering av hvite blodceller og trombocytter i løpet av 11 dager, mens det tok 28 dager før nivået av røde blodceller, hemoglobin og hematokrit var normalisert. Da mirtazapin var det eneste nye legemidlet hos pasienten mistenker forfatterne at det var dette som forårsaket reaksjonen. Det fremkommer ikke om det ble foretatt benmargsbiopsi (7).

- En 72 år gammel mann utviklet feber og neseblødning 10 dager etter oppstart med mirtazapin 15 mg. Utredning avdekket uttalt trombocytopeni (28,1 x 10^9/L) og nøytropeni (0,17 x 10^9/L). Benmargsbiopsi viste hypocellularitet med differensiering av myeloid cellelinje og mild reduksjon av megakaryocytter. Det var ingen tegn til malignitet. Mirtazapinindusert nøytropeni/trombocytopeni var mistenkt, og mirtazapin ble seponert og erstattet med escitalopram og alprazolam etter en uke. En uke og tre uker etter at mirtazapin var seponert hadde trombocytt-tallet steget til henholdsvis 89 x 10^9/L og 219 x 10^9/L og etter tre uker var nøytrofil-tallet steget til 2,5 x 10^9/L. Forfatterne mistenker en immunmediert mekanisme (8).

- Vi har funnet referanse til ytterligere en kasuistikk som beskriver pancytopeni ved bruk av mirtazapin og pantoprazol hos en kvinne med anoreksi, med bedring etter seponering av legemidlene. Vi har imidlertid bare tilgang til abstractet, og har dermed ikke ytterligere informasjon om tilfellet (9).

Nøytropeni/agranulocytose
I de kliniske studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsen ble det rapportert om tre tilfeller med nøytropeni/agranulocytose ved bruk av mirtazapin hos til sammen 2796 pasienter, hvilket gir en insidens på om lag 1:1000 (10). Den reelle insidensen ved vanlig klinisk bruk er imidlertid ukjent (6). I tilfellene fra de kliniske studiene oppsto nøytropenien mellom 9 og 61 dager etter oppstart med mirtazapin, men både kortere og lengre latenstid er beskrevet i publiserte kasuistikker.

I to tilfeller oppsto nøytropeni allerede etter bare én dose:
En 64 år gammel kvinne med benign idiopatisk leukopeni hadde tidligere utviklet nøytropeni ved bruk av antidepressiva (doksepin og amitriptylin). Mirtazepin 15 mg ble forsøkt, etterfulgt av blodprøve 12 timer senere som viste fall i hvite blodceller samt fall i nøytrofile granulocytter fra 1,4 x 10^9/L til 0,3 x 10^9/L. Det ble ikke gitt flere doser med mirtazapin, og nivået av leukocytter/nøytrocytter steg igjen. Pasienten tolererte senere venlafaksin. Fordi fallet i hvite blodceller skjedde så fort mistenker forfatterne kryss-sensitivisering med tidligere brukte antidepressiva (11).

Den andre kasuistikken beskriver en 29 år gammel kvinne som ved to tilfeller opplevde kraftig fall i nøytrofil-tall allerede etter bare én dose mirtazapin, med normalisering få dager etter seponering. I det siste tilfellet tok kvinnen til sammen fire doser, med ytterligere fall i nøytrofil-tall etter hver dose (12).

To tilfeller med lengre latenstid, i det ene tilfellet med vellykket re-eksponering:
- En 93 år gammel kvinne som hadde brukt mirtazapin i åtte måneder fikk fall i nøytrofil-tall tre måneder etter dobling av dosen til 30 mg/dag. Mirtazapin ble erstattet med sertralin, og oppfølging etter to måneder viste oppgang i nøytrofil-tall. Forfatterne angir at forløpet gir mistanke om en doserelatert effekt på de nøytrofile granulocyttene (13).

En 41 år gammel kvinne hadde brukt mirtazapin 45 mg/dag samt kvetiapin i fem år, da rutinemåling avdekket moderat leukopeni. Mirtazapin ble seponert mens kvetiapin ble kontinuert, etterfulgt av normalisering av blodcellenivå i løpet av to uker. Flere ulike antidepressiva ble forsøkt uten effekt/dårlig toleranse, men uten tilbakefall av leukopeni. Etter 18 måneder ble mirtazapin forsøkt reintrodusert med gradvis økende dose til 30 mg/dag. Hun tolererte denne behandlingen bra ved oppfølging de neste to årene, med nøytrofile rundt den nedre delen av normalområdet (10).

Mekanismen bak bloddyskrasi ved bruk av mirtazapin er lite omtalt og trolig ukjent (10). Enkelte forfattere diskuterer om det kan dreie seg om en immunmediert reaksjon (10). Det store spriket i latenstid før nøytropeni/agranulocytose har oppstått kan tyde på at mer enn én mekanisme er involvert (14). Tid før normalisering av nøytrofile synes å variere mellom «noen få dager», to uker til to måneder (10, 12, 13, 15). I et tilfelle var reaksjonen fatal, men det er usikkert hvilken rolle mirtazapin hadde, da pasienten også brukte andre psykofarmaka som har vært rapportert å kunne gi nøytropeni (14).

Trombocytopeni
- En 52 år gammel kvinne utviklet trombocytopeni (40 x 10^9/L) 28 dager etter oppstart med mirtazapin 30 mg/dag. Etter to måneders bruk var trombocytt-tallet fortsatt lavt og hun hadde utviklet betydelig blødningsplager. Mirtazapin ble da erstattet med venlafaksin. Ti dager senere var trombocytt-tallet betydelig økt (92 x 10^9/L) (16).

- En 66 år gammel pasient utviklet blødninger og alvorlig trombocytopeni (3 x 10^9/L) under bruk av mirtazapin (latenstid ikke angitt). Biopsi viste ingen myelodysplasi, og videre utredning avdekket mirtazapin-induserte antistoff rettet mot blodplater. Mirtazapin ble seponert, og pasienten fikk intravenøs immunglobulin samt platetransfusjon, med normalisering av trombocytt-tall innen 8 dager. Forfatterne angir at dette var det første dokumenterte tilfellet på immunmediert trombocytopeni ved bruk av mirtazapin (17).

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. Aplastisk anemi. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 12.0 april 2017).
  2. Rao KV. Drug-induced hematologic disorders. Chapter 24, in Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 9. ed 2014.
  3. Olson TS. Aplastic anemia: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. Version 46.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. juli 2019).
  4. Olson TS. Treatment of aplastic anemia in adults. Version 59.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23. juli 2019).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remeron. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 6. september 2019).
  6. Hutchison LC. Mirtazapine and bone marrow suppression: a case report. J Am Geriatr Soc 2001; 49(8): 1129-30.
  7. Acholonu WW, Szlabowicz J et al. Mirtazapine induced pancytopenia (konferanseabstract). J Pharmacy Prac 2010: 23(2): 185.
  8. Toprak SK, Erdogan E et al. Mirtazapine-induced thrombocytopenia and neutropenia. Turk J Hematol 2012; 29: 297-8.
  9. Walder A, Baumann P. Cardiac left bundle branch Block and pancytopenia in anorexia nervosa: higher risk with mirtazapine and pantoprazole? Case report (abstrct - ikke tilgang til fulltekstversjonen). Pharmacopsychiatry 2009; 42(2): 79-81.
  10. Dholakia R, Schleifer SJ et al. Delayed-onset mirtazapine-related leukopenia and rechallenge. J Clin Psychopharmacol 2010; 30(6): 758.
  11. Anghelescu I, Klawe C et al. Venlafaxine in a patient with idiopathic leukopenia and mirtazapine-induced severe neutropenia. J Clin Psychiatry. 2002; 63(9): 838.
  12. Civalier KA, Krahn LE et al. repeated episodes of neutropenia triggered by mirtazapine. Psychosomatics 2009; 50(3): 299-300.
  13. Ahmed A. Neutropenia associated with mirtazapine use: is a drop in the neutrophil count in a symptomatic older adults a cause for concern? J Am Geriatr Soc 2002; 50(8): 1461-3.
  14. Nazer LH, Shankar G et al. Fatal agranulocytosis associated with psychotropic medication use. Am J Health Syst Pharm 2012; 69(10): 863-7.
  15. Ozcanli T, Unsalver B et al. Sertraline- and mirtazapine-induced severe neutropenia. Case Reports Am J Psychiatry 2005; 162(7): 1386.
  16. Stuhec M, Alisky J et al. Mirtazapine asociated with drug-related thrombocytopenia: a case report. J Clin Psychopharmacol 2014; 34(5): 662-4.
  17. Liu X, Sahud MA. Glycoprotein IIb/IIIa complex is the target in mirtazapine-induced immune thrombocytopenia. Blood Cells Mol Dis 2003; 30(3): 241-5.